问道大咖，生命致远｜毕锋教授：力学笃行，精进不休：结直肠癌的靶向治疗探索之路

近年来，围绕结直肠癌治疗的各种新药/新疗法层出不穷，尤其是靶向治疗现已成为结直肠癌领域的“中流砥柱”，开启了众多患者的“生命通道”。在刚刚落下帷幕的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，多项结直肠癌靶向治疗研究成果纷纷亮相，引发学界广泛关注。对此，医脉通特邀四川大学华西医院毕锋教授梳理结直肠癌靶向治疗的演进历程，点评结直肠癌靶向治疗新进展。

专家简介

毕锋 教授

四川大学华西医院肿瘤内科 主任

信号转导及分子靶向治疗研究室 主任

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会 主任委员

中国老年医学会肿瘤分会 副会长

中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会 副主任委员

CSCO胆道肿瘤专家委员会 副主任委员

国家杰出青年科学基金 获得者

国家科技部重大专项 评审专家

国家科技进步奖 评审专家

靶向探索之路，见证结直肠癌十八载风雨历程

毕锋 教授：毕教授介绍，靶向治疗开启了肿瘤精准治疗的新篇章。其中，结直肠癌患者是最早接受靶向治疗的人群之一。历经多年的放化疗时代后，2004年西妥昔单抗与贝伐珠单抗先后获批上市，结直肠癌治疗正式进入精准的靶向治疗时代。临床研究显示，与传统疗法相比，西妥昔单抗+化疗与贝伐珠单抗+化疗能够显著改善患者的治疗结局1。

随后的十余年间，多款结直肠癌靶向药物相继上市，给患者提供了更多治疗选择。尤其是2012年瑞戈非尼的问市，让结直肠癌领域再次迎来新变革。瑞戈非尼是一种可抑制多个酪氨酸激酶靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），基于其良好的疗效及安全性数据，美国和中国相继批准该药上市。随后，雷莫西尤单抗、呋喹替尼等更多抗血管生成药物也逐渐走入临床。

2017年，基于PD-L1/PD-1等靶点的免疫检查点抑制剂的问世，再次掀起了结直肠癌领域的研究热潮，MSI-H/dMMR患者的迎来了新的曙光。而TKI联合免疫治疗的探索，将结直肠癌治疗又推向了新的靶免联合时代。

图1 结直肠癌治疗药物获美国FDA批准时间表1

合理布局，优化序贯：优先使用瑞戈非尼为晚期结直肠癌患者带来更长生存

毕锋 教授：毕教授介绍，对于结直肠癌的后线治疗，目前常用的药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、以及TAS-102等。但这些药物应如何排兵布阵，从而使患者获益更多，是值得临床医生思考的问题。今年ESMO大会上，一项名为FRESCO-2 的研究引发学界广泛关注。毕教授指出，FRESCO-2研究针对药物“排兵布阵”这个问题做了很好的探索。在这项前瞻性的研究中，纳入的患者既往接受过瑞戈非尼或/和TAS-102治疗，其中有48%的患者在前线接受了瑞戈非尼治疗。数据显示，既往使用过瑞戈非尼治疗，再用呋喹替尼治疗后，患者死亡和疾病进展风险降低更多，患者生存获益更大2。

既往使用瑞戈非尼 vs 未使用瑞戈非尼患者，呋喹替尼治疗后死亡风险降低更多：HR 0.62（降低38%） vs HR 0.72（降低28%）；

既往使用瑞戈非尼 vs 未使用瑞戈非尼患者，呋喹替尼治疗后疾病进展风险降低更多：HR 0.28（降低72%） vs HR 0.36（降低64%）；

图2 前线瑞戈非尼经治患者 vs 未使用瑞戈非尼患者后线使用呋喹替尼的生存结局

毕教授表示，瑞戈非尼经治的患者再使用呋喹替尼能够取得更好的结果，这是一个前瞻性III期临床研究的结果，究其根本原因，主要可能有以下几个方面：

首先，瑞戈非尼是抗血管生成的多靶点小分子TKI。与其他TKI不同，瑞戈非尼不仅能够阻断VEGFR1/2/3，同时还对包括TIE-2, RAF-1, BRAF, BRAFV600, KIT, RET, PDGFR以及FGFR在内的癌基因和肿瘤微环境激酶具有抑制活性，它们以个体或协同的方式影响肿瘤的生长、间质微环境的形成以及疾病进展3。

其次，不同的用药顺序，往往也会导致不同的治疗结局。瑞戈非尼给结直肠癌患者带来的生存获益毋庸置疑。在肿瘤患者的全程管理中，“好药先用”往往可能使患者获得更好的疗效，因为随着治疗线数的推移，很多患者失去了尝试其他药物的机会。

此外，毕教授还指出，瑞戈非尼可以通过多重机制调节肿瘤免疫，全面改善肿瘤免疫微环境，有望成为免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）的“好搭档”。但由于免疫治疗药物的介入，结直肠癌患者的“排兵布阵”还需要更多思考与探索。

打好治疗“组合拳”，强强联合实现结直肠癌患者长生存

毕锋 教授：数据显示，pMMR/MSS型CRC占比高，肿瘤微环境主要为免疫排除型和免疫抑制型。然而，pMMR/MSS mCRC单药疗效不尽如人意，靶免联合或将是未来探索的重要方向之一4。目前已有多项研究正在开展中。

今年ESMO会议上，报道了一项瑞戈非尼、伊匹木单抗和纳武利尤单抗（RIN）在化疗耐药 MSS转移性结直肠癌（mCRC）中的 I 期临床试验。对于该研究结果，毕教授介绍，以瑞戈非尼为基础的联合免疫方案中位OS近一年半，而瑞戈非尼联合双免（RIN） 表现出更强的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到31%，疾病控制率（DCR）达到65.5%；总人群中位OS 19.6个月，中位PFS 4个月；无肝转移患者中，中位PFS为5.0个月，中位OS尚未达到，但已超过20个月。安全性方面，瑞戈非尼联合双免的不良反应可控可管理5。

图3 患者采用RIN方案的PFS和OS

毕教授还提到，尽管RIN研究结果相较于传统治疗方案有了显著的提升，但由于该研究尚处于I期研究阶段，样本量相对较少，且非肝转移患者的疗效更好，因此，期待更大样本量的研究来进一步验证该结果。另外，哪些患者更可能从靶免联合疗法中获益？哪些患者可能无法耐受靶免联合的副反应？这些问题同样值得更多研究去探索与验证。

参考文献：

1.Ciardiello F, Ciardiello D, Martini G, et al. Clinical management of metastatic colorectal cancer in the era of precision medicine[J]. CA Cancer J Clin. 2022 Jul;72(4):372-401.

2.Dasari NA, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. LBA25 FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial （MRCT） evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1391-S1392.

3.李淳一,黄新恩,王平.结直肠癌相关分子靶点及靶向治疗研究进展[J].山东医药.2021,61(17):108-112.

4. Kim CG, Jang M, Kim Y, et al. VEGF-A drives TOX-dependent T cell exhaustion in anti-PD-1-resistant microsatellite stable colorectal cancers[J]. Sci Immunol. 2019 Nov 8;4(41):eaay0555.

5.Fakih MG, Sandhu J, Lim D, et al. A phase I clinical trial of regorafenib, ipilimumab, and nivolumab (RIN) in chemotherapy resistant MSS metastatic colorectal cancer (mCRC) .2022 ESMO abstract 320MO.