CSCO第一直播间 | 大咖云集，畅言上消化道肿瘤免疫治疗的全线立体化布局

第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于2022年11月5日至12日召开，值此之际，中国临床肿瘤学会与医脉通共同发起了“CSCO第一直播间——食力在沃，守护胃来”大咖访谈栏目，旨在探讨消化系统肿瘤的规范化诊疗实践与临床热点话题。本期栏目特邀天津医科大学肿瘤医院梁寒教授担任直播间主持，并邀请苏州大学附属第一医院肿瘤科李伟教授、复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科朱晓东教授和浙江大学医学院附属第二医院胃肠外科郭庆渠教授3位消化道肿瘤领域的翘楚担任嘉宾，共话上消化肿瘤免疫治疗的研究进展和未来治疗趋势。

上消化道肿瘤免疫治疗进入“三全”时代

免疫疗法的问世为食管癌、胃癌等上消化肿瘤注入了全新的活力，相比化疗，免疫治疗以持续时间长、易感度低等特性在临床中具有更广阔的前景¹。近年来，CheckMate-649、CheckMate-577和CheckMate-648研究亮相各大国际会议，上消化道肿瘤免疫治疗也逐步进入了全部位（胃癌、食管癌、胃食管连接部癌）、全类型（鳞癌、腺癌）、全病程（辅助治疗、晚期一线、晚期后线）的“三全”时代。

上消化道肿瘤免疫治疗的最新研究进展与突破？

李伟教授：在晚期胃癌一线治疗方面，纳武利尤单抗是中国首个获批晚期胃癌一线全人群适应证的免疫治疗药物。CheckMate-649作为目前规模最大随访时间最长的晚期胃癌一线免疫治疗III期研究，疗效得到充分的验证。2022年ESMO GI最新公布的中国亚组2年随访结果显示：无论PD-L1 CPS≥5人群还是所有随机化（ITT）人群，纳武利尤单抗联合化疗相比化疗显著改善了总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）²。此外ORIENT-16研究也显示信迪利单抗联合方案为中国晚期胃癌全人群带来获益³。因此2022 CSCO胃癌诊疗指南将免疫联合方案作为晚期胃癌一线全人群推荐⁴。

图1：纳武利尤单抗联合化疗组与化疗组在PD-L1 CPS≥5和ITT人群中的OS、PFS、ORR和DOR

除HRE2阴性人群外，免疫治疗在其他胃癌人群中的进展也值得关注。首先是MSI-H/dMMR人群，KEYNOTE-062研究首次证明了PD-1单抗在MSI-H人群中的生存获益⁵。其次是HRE2阳性患者，KEYNOTE-811研究表明抗HER2治疗与免疫检查点抑制剂可能成为有潜力的联合策略⁶。最后是Claudin18.2阳性人群，围绕该靶点的CAR-T细胞疗法研究也在进行中⁷。在食管癌领域，包括CheckMate-648在内的多项III期研究^8-13都充分肯定了免疫治疗联合化疗在食管癌一线治疗的标准治疗地位。

在胃癌、食管癌围手术期治疗阶段，放化疗仍然是标准治疗手段，但新辅助免疫治疗和术后辅助免疫治疗也在探索新的突破。最大的突破是CheckMate-577研究首次证实了纳武利尤单抗单药用于食管癌及胃食管连接部癌术后辅助治疗可以带来翻倍的无病生存期（DFS）获益¹⁴。

梁寒教授：免疫治疗为上消化道肿瘤领域带来了翻天覆地的变化，从胃癌晚期一线到食管癌术后辅助治疗，再到近年来新辅助免疫治疗的探索，免疫治疗地位在不断升级。

免疫治疗开启上消化道肿瘤崭新格局

免疫治疗在胃癌领域取得丰硕成果，从后线起步，逐步向前线推进，如今免疫联合化疗已经是晚期胃癌一线的标准治疗，继化疗和靶向后，晚期胃癌迎来免疫治疗的崭新治疗格局。

根据最新指南推荐和临床研究结果，胃癌免疫治疗如何布局？

朱晓东教授：在晚期胃癌一线治疗中，纳武利尤单抗联合化疗助力HER2阴性人群实现了生存突破，被2022 CSCO胃癌诊疗指南作为一线全人群推荐。全人群的推荐依据是CheckMate-649不仅在PD-L1 CPS≥5人群中达到了双重主要终点——OS和PFS，其次要研究终点，包括PD-L1 CPS≥1人群和所有人群的OS都参与了α值的分配，因此该终点同样具有统计学效力。另外，纳武利尤单抗在一线治疗中的亮眼数据为晚期胃癌转化治疗提供了新思路。对于HER2阳性人群，基于KEYNOTE-811研究，免疫联合靶向治疗的策略已经被列为III级推荐。对于dMMR人群，帕博利珠单抗一线治疗被列为II级推荐，纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX一线治疗被列为III级推荐。最后在晚期胃癌三线治疗中，纳武利尤单抗单药在ATTRACTION-02研究中展现出全人群的OS获益，被列为I级推荐⁴。

梁寒教授：从2022CSCO胃癌诊疗指南的更新中，可以看出免疫治疗在胃癌多线中均有布局，胃癌免疫治疗模式也越来越丰富和个体化。CheckMate-649研究的主要终点是CPS≥5人群的OS和PFS，但中美日等多个国家均基于次要研究终点即所有人群的OS批准了纳武利尤单抗联合化疗用于晚期胃癌一线全人群适应症，同时国际、国内指南也一致推荐全人群。在真实世界中，PD-L1检测仍然存在临床不可及、费用高、临床阈值不统一的问题，纳武利尤单抗为PD-L1检测不可及的患者带来了新的治疗希望。

免疫时代下的转化治疗未来可期

随着免疫药物的问世，晚期胃癌患者有了长期生存的可能。除此之外，部分不可切除的晚期胃癌患者通过转化治疗仍有可能转为可切除状态，获得一线生机。目前转化治疗仍在摸索中，以免疫为基础的转化治疗方案未来可期。

免疫治疗在晚期胃癌、食管癌转化治疗中的探索？

郭庆渠教授：转化治疗的理念最初于1996年由Bismuth等¹⁵在结直肠癌肝转移治疗中提出并取得了较好的效果，这一理念也随之被引入到晚期胃癌的治疗中，定义为初始不可切除局部晚期或远处转移患者通过化疗、放疗、靶向、免疫治疗等有效术前治疗进而实施以R0为目的的手术切除。日本学者Yoshida等¹⁶根据胃癌的生物学行为，将Ⅳ期胃癌分为4种类型：I型为潜在可切除型、II型为临界可切除型、III型为潜在不可切除型、Ⅳ型为广泛转移型。目前普遍认为，I型患者术前化疗可以归为新辅助化疗的概念范畴。转化治疗的适应证人群主要为II型患者，也包括部分III型和极少数Ⅳ型患者。转化治疗需考虑肿瘤转移情况，并重点关注转化方案的疗效和安全性。纳武利尤单抗联合化疗在中国晚期胃癌一线治疗中具有卓越疗效和良好耐受性，可考虑作为潜在转化治疗方案。

梁寒教授：IV期胃癌是全身性疾病，需要合理运用多种不同的治疗手段进行综合治疗，临床实践中确实看到部分IV期胃癌患者通过转化治疗获得R0手术机会而明显改善预后。CheckMate-649中纳武利尤单抗联合化疗一线治疗中国晚期胃癌的ORR接近70%2，且免疫治疗有拖尾效应和良好安全性，因此以免疫为基础的转化治疗方案未来可期。

结语

梁寒教授：全球及中国消化道肿瘤疾病负担仍然很重，免疫治疗的发展为消化道肿瘤带来新的契机，并改变了消化道肿瘤治疗的格局。但免疫治疗近年发展迅猛，我们仍面临众多临床尚未解决的问题，比如围手术期免疫治疗的探索以及规范化诊疗水平的提升，需要我们不断完善和优化，以期早日实现“健康中国2030”目标。

专家简介

参考文献

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