Georg Lenz教授：探索DLBCL一线治疗的变革

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有高度异质性，亚型、IPI评分等不同的患者，在治疗反应和预后方面也存在较大差异。目前R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）是DLBCL的一线标准治疗方案，但难以满足所有患者的治疗需求。随着研究的深入，抗体偶联药物（ADC）维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）为DLBCL一线治疗带来突破，且在高危人群中也显示出卓越的疗效，有望树立一线治疗新标准。来自欧洲知名明斯特大学医院的Georg Lenz教授结合研究数据和临床经验，对DLBCL一线治疗进展进行了回顾和探讨。

PART I：Pola临床应用之快问快答

问题一：您对POLARIX研究中Pola的额外获益和临床影响有何看法？

Georg Lenz 教授：Pola-R-CHP方案一线治疗DLBCL对患者治愈具有重要的临床意义。Pola-R-CHP方案疗效显著，患者不需后续更多次的治疗即可获得治愈。而且该方案无额外的安全性事件，就我个人经验来讲，我们在门诊即可使用Pola-R-CHP方案，不需要患者住院治疗。

问题2：在Pola报销前，您认为Pola对于未经治的DLBCL患者，最适合的治疗人群是哪些？

Georg Lenz 教授：从亚组分析数据来看，Pola-R-CHP方案在IPI评分3-5分、年龄>60岁、双表达、ABC亚型等伴高危因素的患者获益更明显，报销之前可能倾向于这些患者。

问题三：对于IPI评分1-2分的DLBCL患者一线治疗，德国的治疗方案是否应用Pola-R-CHP方案呢？

Georg Lenz 教授：IPI评分0分、1分的患者一般不用Pola-R-CHP方案；对于IPI评分2分的患者，目前尚无统一标准，很多医生会在IPI评分2分的患者中应用Pola，还要依具体情况而论。

问题四：如果R/R DLBCL患者在治疗过程中出现CD20转阴，如何选择靶向治疗药物？

Georg Lenz 教授：首先我会考虑免疫组化检测敏感性的问题，是不是真的CD20丢失，在临床应用中我们还观察到即使是CD79b检测阴性的患者，通过Pola治疗也可达到CR，因此Pola的疗效不受CD79b表达水平的影响。如果确定出现CD20转阴，可以选择靶向CD19或CD79的药物。我个人倾向可以使用靶向CD79的ADC药物。

PART II：DLBCL一线治疗的过去、现在和未来

过去——R-CHOP奠定DLBCL一线治疗标准，“天花板”地位难突破

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL的45.8％，是为数不多的可治愈的淋巴瘤之一。25年前，利妥昔单抗（R）的问世显著改善了DLBCL患者的预后，其关键研究显示，中位随访2年，与CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）相比，R-CHOP方案的中位总生存期（OS）显著延长（P=0.007）（图1），2年OS率分别为70%和57%¹，奠定了R-CHOP方案作为DLBCL一线标准治疗的地位。

图1 R-CHOP方案 vs. CHOP方案

然而，令人遗憾的是仍有30%-40%的患者无法从R-CHOP一线治疗中获得治愈²，DLBCL的前线治疗还是有很大提升的空间。

为了进一步提高DLBCL治愈率，为患者争取前线治愈的机会，20年来研究者们基于R-CHOP方案进行了诸多探索，包括调整剂量密度和强度、维持治疗、将新型靶向药物加入R-CHOP方案（如来那度胺、硼替佐米、伊布替尼等）等³⁴⁵⁶，但均未超越R-CHOP方案。

因此，在过去20年的时间里，R-CHOP方案一直是DLBCL一线治疗的标准方案。

现在——创新实现突破，标准R-CHOP方案受到挑战

尽管屡屡碰壁，但研究者们的探索不曾止步。如何在R-CHOP方案的基础上再进一步，研究者们尝试根据患者的不同特征、不同的治疗目标等，对患者进行个体化的治疗。

➤预后良好的年轻DLBCL患者——基于R-CHOP方案的“减法”

R-CHOP方案标准治疗是6个周期的CHOP方案化疗联合利妥昔单抗。既往MInT试验已建立预后良好的患者亚组，即18~60岁、I/II期、aaIPI=0、无大包块的患者。FLYER研究⁷尝试在预后良好的患者中减少CHOP方案化疗的周期来降低毒性，并保持与标准治疗相当的疗效（图2）。

图2 FLYER研究设计

FLYER研究最终分析了588例预后良好的年轻患者，中位随访66个月，结果显示，标准6个周期的R-CHOP方案与4个周期R-CHOP+2个周期R方案疗效相当（3年PFS率94% vs. 96%；3年OS率98% vs. 99%），且两组复发率无显著差异（5% vs. 4%）。

图3 FLYER研究结果：PFS、OS

因此，在预后良好的年轻DLBCL患者中，在不影响预后的情况下一线治疗可减少化疗的周期。

➤相对高危的DLBCL患者——基于R-CHOP方案的“加法”

POLARIX研究⁸是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球III期临床研究。共纳入879例18~80岁之间，IPI评分2-5的初治DLBCL患者，中位年龄65岁，约70%患者＞60岁；62%患者IPI评分为3-5分。按照1：1随机接受6周期Pola-R-CHP或R-CHOP治疗，之后利妥昔单抗单药治疗2个周期（图4）。

图4 POLARIX研究设计

中位随访28.2个月时，研究显示，与R-CHOP组相比，Pola-R-CHP组的PFS显著改善，使疾病进展、复发或死亡的相对风险降低27%（HR 0.73；95%CI：0.57-0.95；P<0.02）。Pola-R-CHP组的2年PFS率较R-CHOP组提高了6.5%（76.7% vs 70.2%）（图5）。

图5 POLARIX研究：2年PFS率

亚组分析显示，Pola-R-CHP在IPI评分3-5分、年龄>60岁、ABC亚型等伴临床高危因素或伴分子特征高危因素的患者获益更明显（图6）。

图6 POLARIX研究：2年PFS率亚组分析

无事件生存期（EFS）结果显示，Pola-R-CHP组EFS率更高（75.6% vs.69.4%，HR 0.75；95%CI：0.58-0.96；P=0.02）（图7），提示Pola-R-CHP组发生事件的相对风险低于R-CHOP组。

图7 POLARIX研究：EFS

无病生存期（DFS）结果显示（图8），Pola-R-CHP组比R-CHOP组的缓解时间更持久（HR 0.70；95%CI：0.50-0.98）。

图8 POLARIX研究：DFS

因为Pola-R-CHP方案疗效更好，故与R-CHOP组相比Pola-R-CHP组接受后续抗淋巴瘤治疗的患者更少，包括患者接受了至少一种后续抗淋巴瘤治疗、放疗、干细胞移植、CAR-T细胞治疗的比例均更低。

图9 Pola-R-CHP vs R-CHOP：接受后续抗淋巴瘤治疗情况

Georg Lenz教授强调，虽然两种方案均可治愈部分患者，但Pola-R-CHP方案的疗效更为显著，且无额外的安全性事件，患者不需后续更多次的治疗即可获得治愈。Pola-R-CHP方案一线治疗DLBCL具有重要的临床意义，目前在欧洲该方案已经获批，并且被纳入2022年德国最新的指南推荐中⁹（图10）。

图10 德国DLBCL治疗指南

未来——更多探索，新药或使DLBCL一线治疗发生变革

在新药时代，随着双特异性抗体、小分子药物、CAR-T等治疗方案不断涌现，DLBCL一线治疗方案也在不断的探索中，并且有些研究已初见效果。Mosunetuzumab（简称Mosun）是一种CD20×CD3双特异性抗体，今年EHA上公布了一项Mosun一线治疗老年、身体状态较差的DLBCL患者的研究，该研究纳入患者中位年龄83岁，75%患者＞80岁，＜80岁患者多伴有更多共病¹⁰。

图11 Mosun研究设计

中位随访9.4个月，Mosun单药的无化疗方案结果显示，客观缓解率（ORR）为61.5%，完全患者（CR）率为43.6%，为老年、无法耐受常规免疫化疗的初治DLBCL患者提供了更优的治疗选择（图12）。

图12 研究结果

未来，Mosun在DLBCL一线治疗中的应用值得进一步探索，包括无化疗方案或与其他化疗、新药的联合应用，以Mosun为代表的新药正在进一步改善DLBCL患者的治疗格局。

小结

Georg Lenz教授表示，DLBCL一线治疗中R-CHOP方案的地位受到挑战。在一些低风险的患者中，可尝试减少治疗；而在一些高危的患者中，Pola-R-CHP可能取代R-CHOP方案。未来，随着研究的深入，双特异性抗体等新药物或可能进一步改善DLBCL患者的一线治疗，使更多患者获益。

Georg Lenz 教授

德国明斯特大学医院血液学、肿瘤学和肺病科主任

2002年在慕尼黑开始医学博士生涯，在美国贝塞斯达国家癌症研究所完成博士后奖学金。2009年，他移居柏林，继续在Charité-Universitätsmedizin Berlin担任“恶性淋巴瘤的分子发病机制”教授的科学生涯，并在那里担任血液学、肿瘤学和肿瘤免疫学医学诊所的高级医师，直至2014年。2021年当选为2023年德国淋巴瘤联盟主席

研究重点是恶性淋巴瘤的分子特征。临床上，他专注于研究新型疗法治疗侵袭性淋巴瘤患者的疗效的试验

在《新英格兰医学杂志》、《科学》、《自然》、《血液》和《临床肿瘤学杂志》等同行评审期刊上发表了大量文章，并撰写了多部书籍和书籍章节

University Hospital Münster , Germany

Professor Georg Lenz is the Director of the Department of Hemaology, Oncology and Pneumology at the University Hospital in Muenster, Germany. He started his career as a medical doctor in Munich in 2002 and completed his post-doctoral fellowship at the National Cancer Institute in Bethesda, USA. In 2009, he moved to Berlin and continued his scientific career as Professor of “Molecular pathogenesis of malignant lymphomas” at the Charité - Universitätsmedizin Berlin where he also worked as a Senior Physician at the Medical Clinic of Hematology, Oncology and Tumor Immunology until 2014. In 2021 Professor Lenz was elected to become the president of the German Lymphoma Alliance in 2023.

His research focuses on the molecular characterization of malignant lymphomas. Clinically he focuses on trials investigating the efficacy of novel approaches in the therapy of patients with aggressive lymphomas.

He has published numerous articles in peer-reviewed journals such as the New England Journal of Medicine, Science, Nature, Blood, and the Journal of Clinical Oncology, and he has authored several books and book chapters. 

参考文献：

1.Coiffier, et al. NEJM, 2002.

2.Peng-Peng Xu, et al.Cancer Cell,Volume 40, Issue 2,2022,Pages 131-133.

3.Lue JK, et al. Lancet Haematol. 2020;7(11):e838-e850.

4.Jeremy S，et al.2021 ASH Oral 523.

5.Stiff PJ, et al. N Engl J Med. 2013;369(18):1681-1690.

6.Lamy T, et al. Blood. 2018;131(2):174-181.

7.Viola Poeschel, et al. Blood 2018;132 (Supplement 1): 781.

8.Tilly H, et al. Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386（4）:351-363.

9.Lenz, et al. Onkoepdia guideline, 2022.

10.Olszewski, et al. EHA, EP503.