ACR2022速递 | 利妥昔单抗、托珠单抗和avacopan治疗血管炎：用法要点与安全性解析

2022年美国风湿病学会年会（ACR2022）正以线上和线下结合的方式火热召开，会议精彩内容满满。ACR年会是全球首屈一指的学术年会，会议中囊括了最新的研究成果。本文将介绍血管炎生物制剂治疗的最新研究结果。

要点速览：

利妥昔单抗每6个月输注500mg、持续18个月或是AAV最佳维持治疗方案；

托珠单抗治疗巨细胞动脉炎：静脉注射与皮下注射疗效相似；

Avacopan治疗AAV的安全性再次获证。

利妥昔单抗每6个月输注500mg、持续18个月或是AAV最佳维持治疗方案

诱导缓解后的维持治疗已被证明可降低抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）的复发率和死亡率。三项MAINRITSAN试验将利妥昔单抗（RTX）作为AAV维持治疗的金标准。然而，需要对这些试验的受试者进行长期随访，以明确晚期复发风险，以及RTX最佳的维持治疗方案和持续时间。

研究方法

MAINRITSAN随机对照试验对在D0、D14、M6、M12和M18按时输注500mg RTX的治疗方案与其他方案进行比较。对入组这些试验的所有患者进行前瞻性随访，直至2020年12月，并收集相关数据以分析复发风险和不良事件发生率。对三项试验数据中与疾病复发相关的变量进行校正，使其具有可比性。

研究结果

研究共纳入277例患者，中位随访时间为73（51-115）个月。其中，肉芽肿性多血管炎（GPA）203例（73.3%），新确诊的血管炎196例（70.8%），ANCA阳性255例（92.0%），以PR3-ANCA阳性为主（n=170，61.3%）。

➤复发风险

校正复发相关变量后发现，RTX在预防总体（严重和/或轻度）和严重复发风险方面优于硫唑嘌呤（风险比[HR]分别为0.29，95%置信区间[CI] 0.17-0.50；0.40，95%CI 0.22-0.71）。相比之下，与按时治疗相比，RTX按需治疗与严重复发风险的增加显著相关（HR 3.00；95%CI 1.44-6.27）。此外，与按时治疗18个月相比，RTX治疗延长至36个月与总体复发或严重复发风险的下降无显著相关性（HR分别为0.77；95%CI 0.47-1.26和1.16；95%CI 0.63-2.15）。

图1 4种治疗方案的患者无复发生存率

➤安全性

68例患者在随访期间出现严重感染（24.5%），而延长治疗并未增加严重感染的发生率（HR 1.14；95%CI 0.59-2.23）。

研究结论

对MAINRITSAN试验的长期分析表明，RTX可有效预防AAV复发，且不会增加严重感染的风险，尤其是每6个月输注500mg、持续18个月的治疗方案。RTX按需治疗的方案与严重复发风险增加相关。另外，与RTX治疗18个月相比，延长治疗至36个月似乎与复发风险下降无关。

托珠单抗治疗巨细胞动脉炎：静脉注射vs.皮下注射

托珠单抗（TCZ）治疗大血管炎有效，包括巨细胞动脉炎（GCA）。既往，有2期试验使用TCZ静脉注射（IV）治疗GCA，有3期GiACTA试验使用TCZ皮下注射（SC）治疗GCA。然而，目前暂无有关TCZ静脉注射与皮下注射治疗GCA的对比分析。本研究旨在对比TCZ的不同给药途径治疗GCA患者的疗效。

研究方法

研究纳入确诊为GCA并接受TCZ治疗的患者，并根据给药途径将患者分为静脉注射（VI）-TCZ组和皮下注射（SC）-TCZ组。GCA的诊断依据为：a）美国风湿病学会（ACR）标准，和/或b）颞动脉活检，和/或c）影像检查结果。根据欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的缓解定义确定持续缓解。

研究结果

研究共纳入471例接受TCZ治疗的患者（平均年龄74±9岁），其中IV-TCZ组238例，SC-TCZ组233例。基线时，SC-TCZ组患者从确诊GCA到启动TCZ治疗的时间比IV-TCZ组短，两组患者启动TCZ时的急性期反应物指标无显著差异（表1）。

表1 IV-TCZ组和SC-TCZ组患者的主要特征和不良事件发生率

TCZ启动后，IV-TCZ和SC-TCZ治疗诱导的持续缓解或其糖皮质激素替代效果无显著差异（图2）。相比SC-TCZ组，IV-TCZ组患者在随访期间发生的不良反应更多。

图2 A）持续缓解，B）IV-TCZ和SC-TCZ组患者的泼尼松治疗剂量

研究结论

在GCA中，托珠单抗治疗无论是静脉注射还是皮下注射，似乎具有相似的疗效和安全性。

Avacopan治疗AAV的安全性再次获证

Avacopan已于2021年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人AAV的辅助治疗。本研究旨在结合两项2期和一项3期研究数据，报告AAV患者接受avacopan治疗的安全性。

研究方法

在3项随机双盲试验中，各组患者均接受环磷酰胺治疗，随后接受硫唑嘌呤或利妥昔单抗治疗；对照组接受泼尼松（60 mg，在20周内逐渐减量至0）加安慰剂治疗。2期CLEAR试验分为3组：对照组（n=23），avacopan 30mg（每日两次[BID]）+低剂量泼尼松治疗组（n=22）和avacopan 30mg BID治疗组（n=22）。2期CLASSIC试验分为3组：对照组（n=13）、avacopan 10mg BID治疗组（n=12）和avacopan 30mg BID治疗组（n=26）。3期ADVOCATE试验分为2组：对照组（n=164）和avacopan 30 mg+无减量方案的口服糖皮质激素治疗组（n=166）。2期试验的治疗期为12周，3期试验为52周。根据三项试验的综合数据，计算校正后的总体不良事件（AEs）、严重AEs、因AEs而中止治疗以及预先设定的目标AEs的发生率。

研究结果

三项试验共纳入439例AAV患者，其中对照组200例，avacopan治疗组239例。结果显示，与泼尼松治疗组相比，avacopan治疗组患者的首次AEs、严重AEs、感染事件和白细胞计数减少的AEs发生率均显著降低（表2）。

表2 Avacopan治疗AAV的不良事件发生率

研究结论

在 avacopan 治疗AAV疗效获得认可的背景下，本项综合安全性结果为 avacopan 治疗 AAV 提供了进一步支持。

参考文献：

1.Delestre F, Charles P, Guillevin L, et al. Rituximab as Maintenance Therapy for ANCA-associated Vasculitides: Pooled Analysis and Long-term Outcome of MAINRITSAN Trials [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2022; 74 (suppl 9).

2. Sánchez-Bilbao L, Loricera J, Castañeda S,et al. Intravenous versus Subcutaneous Tocilizumab in a Series of 471 Patients with Giant Cell Arteritis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2022; 74 (suppl 9).

3. Bekker P, Merkel P, Jayne D. Safety of Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis: Combined Data from Three Clinical Trials [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2022; 74 (suppl 9).