王建祥教授：聚合力，源未来——赫基仑赛细胞注射液创新之路｜2022年CSCO学术年会哈尔滨分会场

为进一步提高血液肿瘤诊疗水平，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于2022年11月5日至12日召开。第七届抗白血病·淋巴瘤国际高峰论坛暨CSCO白血病&淋巴瘤专家委员会巡讲——哈尔滨站也同时举行，大会报告专场入选了白血病、淋巴瘤相关最前沿的主题报告和最具影响力的临床研究，邀请诸多血液领域专家共同探讨白血病、淋巴瘤前沿进展。现将精彩内容整理如下，以飨读者！

大会报告专场盛大启幕

会议伊始，在哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授的主持下拉开序幕，马军教授表示，本次会议汇集了众多知名学者、企业家、相关机构专家，共同分享包括CAR-T细胞治疗在内的多项血液学领域前沿进展。疫情当下，只有医政、医药、医患联合才能最终让肿瘤患者达到更高的临床治愈。

图1 马军教授主持

聚合力，源未来——赫基仑赛细胞注射液创新之路

在专家致辞后，大会报告正式起航。北京协和医院周道斌教授在主持时说道，合源生物是细胞与基因创新技术驱动的新一代生物医药企业，其自主研发的核心产品CD19 CAR-T产品赫基仑赛目前已经在急性淋巴细胞白血病（ALL）中取得令人鼓舞的疗效，今天的报告报道内容将聚焦最新前沿进展，探讨最新策略，希望医生同道能从中有所收获。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、国家血液系统疾病临床医学研究中心主任王建祥教授分享了赫基仑赛细胞注射液的创新之路。

图2 周道斌教授主持

图3 王建祥教授作精彩报告

一、首个具有中国自主知识产权靶向CD19 CAR-T药物的研发之路

CAR-T细胞治疗药物作为一种全新的“活”的药物，从药物探索、药学研究、临床前研究、临床研究到审批上市的研发路径和常规新药有所不同。自2017年至今，FDA已批准六款CAR-T药物用于治疗ALL、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）的适应症；我国已批准两款国外引进的CAR-T药物用于大B细胞淋巴瘤的治疗，但尚未有针对ALL的CAR-T产品获批。目前，我国首款治疗ALL、具有自主知识产权的靶向CD19 CAR-T药物——赫基仑赛即将递交新药上市申请。

图4 CAR-T细胞治疗的临床进展

赫基仑赛研发源于靶向CD19的HI19α抗体，该抗体具有更强的特异性和亲和力，由研究者进行一系列技术转化后应用于CAR-T治疗。在临床前研究中开展的赫基仑赛在体内和体外的实验中，均证实它可显著杀伤白血病细胞。基于其在研究者发起的临床研究（IIT）中取得的令人鼓舞的疗效，赫基仑赛相继获批成人复发或难治（r/r）B-ALL和r/r B-NHL、儿童B-ALL的注册临床研究，并于2020年、2022年先后获得中国“突破性治疗药物”资格认定和FDA“孤儿药”资格认定。2022年10月，成人r/r B-ALL关键性II期注册临床研究达到主要研究终点，详细数据将在2022 ASH年会上进行口头报告（摘要号660）。

图5 赫基仑赛研发历程

二、赫基仑赛的临床研发计划

赫基仑赛在各项研究中已取得显著成果，未来计划在国内外血液肿瘤领域进行进一步的临床研究。在我国，赫基仑赛治疗成人r/r B-ALL的研究已完成，计划在今年第4季度进行新药申请（NDA）递交。同时，团队将启动儿童r/r B-ALL 注册临床研究，并希望在前期研究基础上用于治疗更前线的如微小残留病变（MRD）阳性的B-ALL患者。

此外，针对r/r B-NHL的II期注册临床研究目前正在进行中，预期在2023年进行NDA递交。目前正在进行的IIT研究中，赫基仑赛针对自身免疫疾病/系统性红斑狼疮等非肿瘤疾病的应用也在探索中。同时，在美国FDA，赫基仑赛也正在准备成人r/r B-ALL新药临床试验申请（IND）。

图6 赫基仑赛临床研发计划

三、赫基仑赛临床研究初步数据

成人ALL中约50%-60%患者会复发或难治，该部分患者预后极差，尽管近年来有新药获批上市，但是预后改善并不显著，总生存期无明显改善，仅为4~7.7个月。根据国内外指南，r/r B-ALL患者参加临床试验仍是主要推荐。目前FDA已批准的细胞治疗产品包括，Tisagenlecleucel用于25岁及以下儿童和年轻成人r/r B-ALL和Brexucabtagene autoleucel用于成人r/r B-ALL，中国尚无靶向CD19治疗B-ALL的 CAR-T细胞药物获批。

赫基仑赛作为我国首个自主研发的新型CAR-T治疗药物，在其相关临床研究中已取得显著疗效。在其II期关键性注册临床研究中，共入组53例成人r/r B-ALL患者，其中36例患者符合清淋条件并接受了赫基仑赛治疗。患者入组后予以回输0.5×108个CAR阳性T细胞，结果显示3个月内ORR达86.1%，且100% ORR患者为MRD阴性。3个月时ORR达65.6%，90.5% ORR患者为MRD阴性，3个月时获ORR的患者显示出持续缓解的趋势。赫基仑赛治疗成人r/r B-ALL关键性临床研究更详细全面的数据将在2022年ASH年会上以口头报告形式展示（摘要号660）。

图7 赫基仑赛治疗成人r/r B-ALL II期研究结果

儿童白血病患者中初诊儿童B-ALL患者的5年总生存（OS）率达89%，但20%患儿初治后面临复发，且随着治疗线数增加，儿童B-ALL的预后越差，亟需有效治疗方案。2017年8月至2020年7月，赫基仑赛相关的IIT中共纳入30例儿童/青少年（<18岁）B-ALL患者接受细胞回输治疗。在12例骨髓复发难治患者中，有10例获得CR或CRi，ORR达83.3%，其中7例为MRD阴性；5例MRD阳性患者中由3例MRD转阴；13例单纯髓外复发患者12例达CR。截止2022年8月4日，30例儿童/青少年患者中位OS，包括未接受移植的患者和接受移植的患者的中位OS均未达到，移植和未移植患者的OS无统计学差异（P>0.05），显示赫基仑赛对成人或儿童B-ALL患者均有显著疗效，并且显示出长期生存获益。

图8 赫基仑赛治疗儿童/青少年B-ALL早期IIT结果

同时，为了赫基仑赛上市后更好应用临床，研发团队专门制定了CAR-T治疗的全程管理计划，包括患者筛选、CAR-T制备、治疗、病情监测等方面。期待赫基仑赛上市后，可以为更多患者带来希望。

专家讨论

随后，在合源生物CEO吕璐璐博士的主持下，中国人民解放军总医院刘代红教授和广东省人民医院李文瑜教授进行热烈讨论。

刘教授指出，目前成人r/r B-ALL缺乏有效治疗，赫基仑赛作为中国拥有自主知识产权的第一款 CD19 CAR-T，目前在成人r/r B-ALL患者的II临床研究中的疗效和安全性十分令人鼓舞。李教授补充道，赫基仑赛3个月时ORR高达65.6%，这一数据振奋人心。目前国际上的CAR-T产品价格仍十分昂贵，期待我们国内自主研发的赫基仑赛能早日获批进入临床，提高CAR-T治疗在国内的可及性，解决中国患者的临床需求。

图9 刘代红教授（左）、李文瑜教授（右）精彩点评

吕博士总结道，赫基仑赛作为国内第一款拥有自主知识产权用于治疗成人r/r B-ALL的CAR-T产品，目前已经进入新药申报阶段，同时也在进行前线治疗和儿童B-ALL适应症的探索，未来也计划通过中国关键临床研究数据支持在美国的新药开发，以期为更多白血病患者带来福祉。

图10 吕璐璐博士精彩总结