2022 CSCO | 王宝成教授：向高处进发，向未知探索，期待免疫治疗解锁更多惊喜

第二十五届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5日-12日盛大召开。本次大会的主题是“精准创新、智慧人文”，会议聚焦肿瘤临床前沿，携手全国肿瘤领域的专家学者，分享临床研究和创新成果，力求全面、准确地反映临床肿瘤学领域的新观念和新动态。CSCO年会免疫治疗专场于11月6日在济南召开，与会期间，医脉通特邀解放军第960医院王宝成教授，为我们分享免疫治疗的前沿进展。

医脉通：随着免疫疗法在临床中的广泛应用，免疫治疗耐药逐渐成为需要急迫解决的临床问题，如何破解免疫耐药难题，目前的研究方向有哪些？

王宝成教授：免疫治疗已广泛应用于临床实践，然而免疫治疗耐药的情况也不可避免。免疫治疗的耐药模式主要分为三种：一是原发性耐药，即肿瘤对于初始免疫治疗无反应；二是适应性耐药，指肿瘤虽可被免疫系统识别但由于一些机制对免疫杀伤产生了适应，从而介导免疫耐药；三是获得性耐药，也就是说起初免疫治疗在患者中有效，但经过一段时间的治疗后，疗效逐渐降低，患者出现疾病复发或转移。

解决免疫治疗耐药需要我们深入了解耐药的机制，知己知彼，方能百战不殆。免疫治疗的耐药机制主要考虑以下几个因素：一是肿瘤内在因素，包括肿瘤特异性抗原表达缺失、抗原呈递缺陷等，信号通路的改变也会导致耐药；二是肿瘤外在因素，肿瘤微环境中的免疫细胞功能下降、免疫抑制细胞或分子增多等；三是宿主相关因素，包括患者的身体状态、免疫状态、既往合并症、肠道菌群分布以及抗生素或激素药物使用情况等。对免疫耐药机制的探索将为耐药后的治疗策略提供理论基础。

免疫耐药后的治疗方式需要综合评估患者的肿瘤情况及免疫状态，深层次分析耐药机制，从不同角度考虑耐药后的治疗策略。首先需要筛查适用于免疫治疗的人群，避免原发性耐药。其次，针对肿瘤抗原表达的减弱或缺失，可以采用免疫增强剂，如最新的个体化肿瘤疫苗以及溶瘤病毒等都被证实可增强免疫功能。此外，联合治疗策略是延缓或逆转免疫耐药的重要措施，各种联合治疗方案（如联合其他类型免疫治疗药物、靶向药物、抗血管生成治疗以及化疗等）是提高免疫疗效的重要策略。研发新一代的抗肿瘤新药也是克服免疫耐药的重要思路之一，包括新型免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、细胞免疫治疗等。

需要注意的是，在临床实践中针对抗肿瘤治疗耐药我们提出了一个八字方针——“效不更方，无效必改”，也就是说，出现耐药以后应当换药或者停止用药，但该方针并不适用于免疫治疗。研究显示，免疫治疗疾病进展之后的患者继续使用当前免疫治疗方案六周以上，患者仍可从中获益。

总而言之，针对免疫耐药目前已有多种策略，可以根据患者的耐药类型予以针对性治疗，但距离满足临床需求仍有较大差距，克服免疫耐药任重而道远。

医脉通：随着对肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入，各种新型免疫疗法相继问世。从目前的研究进展来看，哪些新兴的免疫疗法富有前景？

王宝成教授：以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗方面取得突破性进展，为肿瘤患者带来了生存获益，改变了肿瘤治疗的格局。如何扩大免疫治疗获益患者人群，进一步提高肿瘤免疫治疗的疗效是目前研究重点。新靶点的寻找与研发从未止步，以TIGIT、LAG3、TIM3等靶点为代表的新型免疫检查点抑制剂已经崭露头角。

肿瘤疫苗也是目前研发的热点。肿瘤疫苗包括治疗性疫苗和预防性疫苗。治疗性肿瘤疫苗是指通过将肿瘤组织中或者人体体液中提取的肿瘤相关抗原注射于肿瘤患者体内，激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应，以达到控制和治疗肿瘤的目的。而预防性肿瘤疫苗主要用于防止肿瘤发生。由于恶性肿瘤的形成受多种因素的影响，因此预防性疫苗的研发难度较大。

溶瘤病毒因其能够特异性地在肿瘤细胞内复制并造成肿瘤细胞裂解而不影响正常细胞，被视为最具潜力的癌症治疗手段之一。2005年我国即批准了首个溶瘤病毒上市，用于治疗头颈部肿瘤，截止目前国内外已获批了多个溶瘤病毒。国内溶瘤病毒临床试验在研项目多达十几项，本次CSCO会议就接收了十项相关投稿，以溶瘤病毒为基础的各类联合疗法是目前研究的热点。

免疫细胞疗法在抗肿瘤方面具有广阔的应用前景，包括CAR-T细胞疗法、CAR-NK细胞疗法等。CAR-T在治疗血液恶性肿瘤中取得了令人瞩目的成绩，也激励着越来越多的学者将此技术扩展应用于实体瘤中，但真正能应用于临床还尚需时日。开发更多CAR-T治疗的靶点、优化CAR-T制备流程并节省成本，尤其是推广通用型CAR-T疗法是重要的研究方向。此外，CAR-T联合治疗也有望突破其在实体瘤中的困境。

通过科学家和临床医生的不懈努力，免疫治疗正朝着不以人的意志为转移的速度向前发展。相信随着越来越多的研究出炉，免疫治疗一定会给我们带来更多惊喜。

医脉通：在免疫治疗过程中，药物的安全性也是临床关注的焦点之一。免疫相关不良反应（irAE）的管理需要多学科共同协作，请您谈谈irAE管理的关键点有哪些？

王宝成教授：肿瘤免疫治疗的安全性和有效性犹如一架马车的两个车轮，缺一不可。那么，irAE管理的关键点主要包括以下几个方面：

第一，医生需要认识和了解免疫治疗的特点和毒性反应，避免在出现严重甚至致命的irAE时束手无策，造成无法挽回的后果。

第二，在应用免疫治疗前需对患者进行初步的筛查，评估患者的身体状况，识别免疫相关风险因素，以判断患者是否适用于免疫治疗。

第三，密切监测irAE的发生，这就要求医护人员及患者家属对于出现的异常情况及时报告，便于早期发现、准确诊断、精准治疗。

irAE几乎可以发生在每一个组织和器官，可以分为常见与少见毒性反应，轻度、中度及严重毒性反应，可逆与不可逆的毒性反应等，需要临床医生综合判断。irAE的处理需要进行分级评估，一般而言，1-2级irAE症状轻微，采取对症支持治疗措施即可；对于3级及以上的严重irAE，患者应住院治疗并且停药，通过多学科团队开展会诊及救治。

出现严重irAE后能否重启免疫治疗也是临床医生非常关心的话题。CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》指出，患者的肿瘤应答状态是决定是否重启免疫治疗的重要因素。鉴于随着免疫治疗适应人群的不断扩大，深入了解irAE将有助于患者从免疫治疗中实现最大获益，因此利用大数据进行irAE研究有助于发现irAE的生物标志物，明确irAEs和免疫获益之间的相关性，是未来的重要研究方向。