2022 CSCO | 牛晓辉教授：不畏浮云遮望眼，软组织肉瘤靶向与免疫齐头并进

第二十五届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5日-12日盛大召开。本次大会的主题是“精准创新、智慧人文”，会议聚焦肿瘤临床前沿，携手全国肿瘤领域的专家学者，分享临床研究和创新成果，力求全面、准确地反映临床肿瘤学领域的新观念和新动态。与会期间，医脉通特邀北京积水潭医院牛晓辉教授，为我们分享软组织肉瘤的诊疗现状和前沿进展。

医脉通：软组织肉瘤罕见且复杂，易复发转移，患者预后较差。目前软组织肉瘤的治疗还有哪些待解决的临床难题？

牛晓辉教授：软组织肉瘤是一组高度异质性肿瘤，仅占所有恶性肿瘤的1%，但包含了80多种不同的亚型，且不同亚型的患者发病率和死亡率各异。软组织肉瘤如何规范诊疗一直是临床工作的难点，由于发病率低，种类繁多且生物学行为各异，因此软组织肉瘤的临床研究、新药开发等存在较大困难。外科手术是治疗软组织肉瘤最有效的方法。对于肢体及躯干软组织肉瘤，65%的患者几乎可以治愈。但对于无法手术切除或术后出现复发转移的软组织肉瘤患者，目前的治疗选择有限，往往不能依靠单个药物或非手术方法实现彻底治愈，这部分患者的预后较差，存在极大的未被满足的临床需求。

医脉通：如何将精准治疗的理念融入到软组织肉瘤的系统治疗中是目前研究的热点，靶向药物在软组织肉瘤中的研究现状如何？也请您分享一下MDM2-p53拮抗剂在肉瘤中发展前景如何？

牛晓辉教授：随着分子生物学的迅猛发展，癌症的诊断和治疗已经进入了基于生物标记物细分人群的“精准治疗”时代，肺癌等常见肿瘤早已成为肿瘤精准诊疗的典范。而对于软组织肉瘤来说，越来越多的亚型被发现，不同的亚型对于相同或不同治疗策略的响应程度以及预后情况各不相同，究其原因在于不同的软组织肉瘤分型有其独特的细胞以及分子遗传学改变，尤其是二代测序（NGS）技术的发展为软组织肉瘤的精准诊断提供了重要手段。随着靶向治疗的不断发展，ALK阳性以及NTRK融合突变的软组织肉瘤目前已有相应的靶向治疗策略，但对于其他类型的软组织肉瘤，其精准治疗方案仍有待进一步研究。

以MDM2-p53为靶点开发抗肿瘤新药是当前肿瘤药物研发领域的热点之一。TP53是一种抑癌基因，其编码的TP53蛋白是一类重要的细胞周期因子和肿瘤抑制因子。p53的失活对肿瘤形成起重要作用，而MDM2是p53最重要的抑制因子，当两者结合的时候，会使p53蛋白降解，活性降低，抑癌作用减弱。MDM2-p53拮抗剂可削弱MDM2扩增对p53的影响。临床试验结果显示，MDM2-p53拮抗剂在MDM2基因扩增的肿瘤中（包括高分化/去分化脂肪肉瘤）观察到了抗肿瘤活性，为患者带来了临床获益。

医脉通：近年来，各种免疫联合治疗的手段或策略受到广泛关注，尤其是对于软组织肉瘤这类免疫“冷肿瘤”的治疗，免疫联合治疗是否可能改变晚期软组织肉瘤一线治疗的困境？

牛晓辉教授：随着免疫治疗的快速发展，其在软组织肉瘤中的应用也日益受到重视。但从SARC028研究我们可以看到，以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂仅在高度选择的软组织肉瘤亚型中有效，对于绝大多数的软组织肉瘤患者尚未发挥作用。进一步研究发现，肉瘤患者的整体体细胞突变频率较低，肿瘤浸润淋巴细胞少，因此被认为是一类免疫沙漠肿瘤。如何将“沙漠”变 “绿洲”？免疫联合方案是目前重要的研究方向，免疫联合靶向治疗软组织肉瘤让我们看到了一丝曙光。对于尤文样肉瘤、滑膜肉瘤等基因重排肉瘤，过继细胞免疫治疗是当前的研究重点。在今年ASCO会议上，来自中国的一项研究探索了TCR-T免疫细胞疗法用于晚期软组织肉瘤，显示出令人鼓舞的疗效。随着越来越多的免疫疗法从临床研究走向临床实践，免疫治疗在软组织肉瘤中一定会有一席之地。