2022 CSCO | 百花齐放，沈琳教授谈RAINBOW-Asia试验和胃癌的治疗前瞻

第二十五届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5日-12日盛大召开。本次大会的主题是“精准创新、智慧人文”，会议聚焦肿瘤临床前沿，携手全国肿瘤领域的专家学者，分享临床研究和创新成果，力求全面、准确地反映临床肿瘤学领域的新观念和新动态。会议期间，医脉通有幸邀请到北京大学肿瘤医院沈琳教授，为我们分享胃癌治疗的研究进展，并展望胃癌未来的治疗发展方向。

医脉通：您在大会中就RAINBOW-Asia试验的探索性分析做了汇报，作为该试验的牵头人之一，您可否分享一下该研究的设计理念？

沈琳教授：胃癌是一种异质性极强的复杂疾病，胃癌二线治疗的相关研究进展也比较缓慢，过去的多项二线治疗研究均以失败告终。在RAINBOW研究之前，以紫杉类药物为主的化疗一直是胃癌二线治疗的基础。相较于其他癌种中靶向治疗和免疫治疗的广泛应用，胃癌二线治疗的这一现状无疑是很难令人满意的。RAINBOW研究打破了这一僵局，雷莫西尤单抗为患者带来了显著的临床获益，因此该研究获得了全球医学界的瞩目，多个国家和地区也均批准了这一方案的胃癌适应症。而我国当时由于未能加入RAINBOW研究，因此该适应症当时未能在我国获批。

基于这一背景，我们设计了桥接试验RAINBOW-Asia研究，名为桥接试验，其实该研究近400例的样本量已几乎和其他随机对照研究相当。此外，RAINBOW-Asia研究在RAINBOW研究以总生存期（OS）为主要终点的基础上增加了无进展生存期（PFS）的主要终点，既评估患者的近期疾病情况，又评估患者的远期生存情况，这也凸显了该研究设计的严谨性。

研究的结果令人振奋，试验组与对照组中位PFS分别为4.17个月和3.15个月，中位OS分别为9.03个月和8.08个月，这与RAINBOW研究的总体结果一致。基于RAINBOW-Asia研究，我国正式批准了雷莫西尤单抗用于胃癌二线治疗的适应症，2022版CSCO胃癌指南也将紫杉醇+雷莫西尤单抗的方案作为胃癌患者二线治疗的I级推荐方案。

RAINBOW-Asia研究的成功，让胃癌患者有了新的二线治疗选择，对胃癌患者是一件幸事。此外，过去我们对抗血管生成疗法的认识仅止于阻断肿瘤供血从而抑制肿瘤生长，而现在从免疫治疗的角度来看，抗血管生成疗法的另一主要作用是免疫调节。目前我们已经发现，对于一线治疗中使用过免疫检查点抑制剂的胃癌患者，紫杉醇+雷莫西尤单抗的二线治疗获益更为显著。因此，雷莫西尤单抗作为抗血管生成药物，可以与免疫治疗发挥协同抗癌作用，这对免疫治疗的发展也是一种推动作用。

所以，虽然我们开展RAINBOW-Asia研究的时间滞后于我们的国际同行，但我们也由此获得了更新的数据和更多的感悟，这些新数据对于我们将来推进临床实践的发展，提高胃癌的治疗水平都大有裨益。评估一项研究的好坏，不能只看研究开展时间的早晚，只要有益于患者，我认为就是一项成功的临床研究。

医脉通：晚期胃癌近年来在ADC药物和免疫治疗等领域都取得了突破性进展，您认为这些进展可以为晚期胃癌患者的临床治疗带来怎样的启迪？

沈琳教授：胃癌领域近年来的研究进展颇丰，也为临床患者带来了显著的获益。例如ADC药物，我们回首过去，对于HER2+的胃癌患者，自曲妥珠单抗获批以来，T-DM1等相关临床探索遭遇了一个又一个的失败。但有志者事竟成，目前T-DXd和我国的维迪西妥单抗在HER2+胃癌患者三线治疗中都显示了明确的获益，临床可根据患者自身情况选用最佳的治疗策略。

以维迪西妥单抗为例，之前我牵头开展了一项评估维迪西妥单抗疗效的II期研究，在研究开始前，我们先在PDX动物模型中进行了初步探索，以此为后续的研究开展提供决策依据。通过临床前试验我们发现，不仅HER2高表达的胃癌患者可以从维迪西妥单抗中获益，部分中等表达甚至低表达的人群也存在获益，这为胃癌精准治疗范围的扩大提供了助力，未来也可能会使更多患者获得更好的治疗。当然，这一进展也离不开药物研发者等相关人员的支持，他们和我们临床工作者齐心协力，共同实现了我国ADC药物在胃癌领域的第一个突破。

免疫治疗也是如此，与肺癌等免疫细胞富集的“热肿瘤”不同，胃癌是一种对免疫治疗敏感性较低的“冷肿瘤”。因此CheckMate-649等研究的初期开展极为谨慎，CheckMate-649研究也成为了全球有史以来样本量最大的胃癌临床试验。在前人开辟的基础上，后续越来越多的研究证明了免疫检查点抑制剂在胃癌中的疗效，但在兴奋之余，我们回顾研究结果的时候会发现，患者的获益程度似乎并未达到我们的预期，这就提示我们需要实施更精准的免疫治疗。

目前对精准免疫治疗的探索还在深入进行中，HER2+是其中一个较为突出的标志物。KETNOTE-811研究显示，HER2+胃癌患者接受帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗作为一线治疗，可获得74.4%的客观缓解率（ORR）。我们国内部分探索去化疗策略的研究也提示，双免联合治疗的有效率可达70%以上，这是让人振奋的成就，而这一成就的基础正是我们对胃癌的深入了解以及以此为依据开展的精准治疗。

总而言之，我认为启迪有三点。首先，科学研究的过程中失败是不可怕的，临床前探索可以为后续的决策提供重要支持，并提高研究的成功率；其次，一个药物的成功离不开临床工作者和药物研发者的共同努力；此外，精准治疗是我们未来的发展方向，也是最大化患者获益的重要基础。

医脉通：免疫治疗的应用过程中，对患者的精准筛选和对疗效的精准预测是重要的环节，除了PD-L1等常规疗效预测标志物，您认为我们还可以有哪些探索方向？

沈琳教授：首先在胃癌中，作为免疫治疗相关生物标志物，PD-L1评分的作用不能全盘否定。PD-L1联合阳性评分（CPS）与免疫治疗的疗效存在一定相关性，随着CPS评分的升高，免疫治疗的获益的确更为显著。但PD-L1评分并不能作为指导临床免疫治疗“全或无”的完美指标，即便是PD-L1 CPS＜1的患者，也并非完全无法从免疫治疗中获益。

因此，我们需要更多标志物的指导。这之中包括微卫星稳定性、EB病毒相关指标、POLE/POLD1和肿瘤突变负荷（TMB）等多个指标，随着研究的深入，我们逐渐意识到，免疫治疗的获益评估或许不能仅参考单一指标，而是应该兼顾肿瘤的生物学特征和肿瘤的微环境，从多个角度综合予以评判。

我们团队目前正在进行相关的模型探索，借助人工智能对肿瘤的蛋白质组学、基因组学以及空间组学等进行分析，通过对肿瘤多维结构的分析，归纳免疫治疗疗效预测的最佳策略。

医脉通：胃癌的治疗已进入“百花齐放”的时代，多种治疗策略的成功为患者提供了新的治疗选择。您如何看待这一趋势？这其中免疫治疗会迎来怎样的发展前景？

沈琳教授：在胃癌领域，现在有多种治疗策略值得我们关注。以细胞治疗为例，以claudin 18.2为靶点的CAR-T疗法可以为胃癌三线患者带来57.1%的ORR获益，相较于既往疗法约10%左右的有效率，这一突破堪称惊艳。

当然，无论是细胞治疗还是ADC治疗，目前都还存在缺陷，而免疫治疗的精准治疗应用也需要更进一步的完善。这一现状正是激励我们临床工作者探索研究的动力，免疫治疗一定是未来肿瘤治疗的重要方向，过去胃癌的免疫治疗进展缓慢，现在是否能做到后来居上，我们可以拭目以待。