ASN Kidney Week 2022丨一级氨基肽酶A抑制剂，Firibastat在降压的同时不影响血钾水平！

高血压不仅是慢性肾脏病（CKD）的风险因素，也是CKD患者的常见并发症。高血压会加速CKD进展，增加心血管事件发生以及全因死亡的风险。值得注意的是，CKD患者容易出现电解质紊乱，而部分传统降压药会加剧这一现象。以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）为例，当患者血钾＞5.0mmol/L时，医生就需要优化ACEI/ARB的用药方案；若血钾＞6.0mmol/L，则需停用ACEI/ARB¹。这将不利于CKD患者的血压管理。

2022年11月4日，在美国肾脏病协会（ASN）举办的2022肾脏周（Kidney Week）学术会议上，来自巴黎西岱大学（原巴黎大学）的Michel Azizi教授介绍了新型一级氨基肽酶A抑制剂，Firibastat。Firibastat有一定的降压能力，且与ACEI/ARB不同的是，现有数据表明Firibastat不会影响患者的电解质水平，无高血钾风险²。

创新作用机制

既往研究发现，高血压患者血浆中存在的血管紧张素II是显著高于非高血压患者的，传统ACEI/ARB药物是通过抑制/阻断血管紧张素II的生成来发挥降压作用。然而，有学者发现，血管紧张素II需通过进一步转换为血管紧张素III后才能被AT1受体识别，促进血管收缩，从而增加动静脉血压。此外，血管紧张素III还可以转换为血管紧张素IV（但活性较低），发挥收缩血管的作用。一级氨基肽酶A抑制剂，Firibastat可抑制血管紧张素II向血管紧张素III转化（图1），从而降低血压²。

图1 Firibastat的作用机制

备注：Firibastat主要作用位点为一级氨基肽酶A

临床前研究

与对照组小鼠(服用生理盐水)相比，服用Firibastat（15mg/kg）的小鼠平均动脉压（MABP）较低。在服用Firibastat5h后，两组小鼠MABP差异接近30mmHg。

图2 小鼠模型的MABP变化曲线

备注：黑线为对照组，红线为Firibastat组

在小鼠模型中，与卡托普利（3mg/kg）相比，Firibastat（150mg/kg）降MABP的效果较好，并且与单独使用Firibastat（100mg/kg）或卡托普利（1mg/kg）相比，Firibastat（100mg/kg）联合卡托普利（1mg/kg）降MABP效果更优。体外研究、动物研究均未发现Firibastat的安全性或毒性问题，推测人体单次口服Firibastat的最大耐受量为1250mg²。

临床研究

01.IIa期研究

鉴于临床前研究的研究结果较好，Azizi教授及其团队开展了一项随机双盲、安慰剂对照、交叉、剂量滴定的IIa期临床研究。在分组前，患者经历2周停药期，2周导入期。随后，患者随机分为A、B两组，进入第一阶段。第一阶段为期4周，A组患者接受Firibastat治疗（250mg bid, 500mg bid），B组接受安慰剂治疗。第一阶段结束后，AB两组进入为期2周的洗脱期。第二阶段为期4周，在洗脱期结束后进行。在第二阶段，A组和B组干预方式互换。在基线时，第一期治疗结束，第二期治疗开始前和结束后分别接受24h 动态血压监测（ABPM）主要疗效终点为日间收缩压的改变（图3）。

图3 IIa期研究的研究设计

共计入组34例患者，平均年龄57±9岁，男性占比73.5%，平均身体质量指数（BMI）为27±3kg/㎡。基线时，日间收缩压和舒张压分别为150±11mmHg和95±8mmHg。平均24hABPM的收缩压和舒张压分别为144±10mmHg和90±7mmHg。诊室血压的收缩压和舒张压分别为148±14和95±9mmHg。

不论是日间收缩压，还是24h ABPM或者诊室血压，两组之间无显著差异（P＞0.1）。然而，该研究有2个亮点。首先，Firibastat不会增加患者血钾水平，无电解质异常。其次，对于肥胖或超重患者，Firibastat似乎有较好疗效，然而由于入组患者较少，不能得出可靠结论，因此还需要大样本量的研究。

02.多中心开放标签研究

鉴于上一个临床研究得出的部分积极结果，Azizi教授及其团队在美国开展了Firibastat的另一项临床研究。与之前的研究不同的是，本次研究人群为高血压合并超重/肥胖的患者。

该研究为一项多中心、开放标签的临床研究。在最初2周，入组患者逐渐停止现行降压治疗。最初，所有患者接受Firibastat（250mg BID）治疗，治疗2周后，若患者自动化办公室血压（AOBP）≥140/90 mmHg，则Firibastat加量至500mg BID。在第4周时，若患者AOBP≥160/110mmHg，则用药方案改为Firibastat 500mg BID + 氢氯噻嗪25mg QD（图4）。研究的主要终点是治疗8周后AOBP收缩压变化，次要终点包括AOBP舒张压、24h平均动态血压以及安全性。

图4 多中心开放标签研究的研究设计

总计入组256例患者，其中140例为男性，平均年龄58.3±9.9岁，平均BMI为33.0±5.2kg/㎡，肥胖（BMI＞30kg/㎡）人群占比64.8%，28.5%的患者合并2型糖尿病，平均估算肾小球滤过率为87.7±18.3ml/min/1.73㎡。

在为期8周的治疗结束后，37例（14%）患者一直接受Firibastat（250mg BID）治疗，178例（70%）患者接受Firibastat（500mg BID），39例（15%）患者接受Firibastat 500mg BID + 氢氯噻嗪 25mg QD治疗，2例患者脱落。

与基线相比，参与者AOBP收缩压下降9.5±14.3mmHg（P ＜0.0001），日间收缩压下降3.1±13.0mmHg（P = 0.0005）。参与者AOBP舒张压下降4.2±9.4mmHg（P ＜ 0.0001）。24h 动态血压方面，收缩压下降2.7±12.4（P = 0.002），舒张压下降1.4±7.2（P = 0.01）。若仅分析接受Firibastat治疗的患者，则AOBP收缩压下降9.4±14.3mmHg。

在安全性方面，与基线相比，参与者血钾、血钠、肌酐水平均无显著变化。最常见的不良事件是头痛（4.3%）和皮肤反应（3.1%）。无血管水肿事件的发生。

总的来说，对轻中度高血压，特别是合并肥胖/超重的患者而言，Firibastat有一定降压效果，且不会增加肾功能正常患者电解质紊乱以及肾功能下降的风险。未来的研究方向将是在CKD或肾功能异常的患者中检验Firibastat的有效性与安全性²。

参考文献

1. 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会,中华心力衰竭和心肌病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭患者离子管理专家共识. 中华心力衰竭和心肌病杂志, 2020, 04(1): 16-31.

2. Michel Azizi. Effects of Firibastat, a first in class centrally acting aminopeptidase A inhibitor in Hypertension. In-person. Kidney Week 2022. Nov 4,2022.