ASN Kidney Week 2022丨直击现场！将不可能变为可能，第一例猪肾植入人体成功案例背后的故事

千万年前，先民们曾幻想人能否长出翅膀，是否有人首蛇身的生物存在，即人体能否拥有动物的器官。此后，不断有科学家尝试异种移植，但与人体相关的异种移植长期进展较慢。2021年，终于有人实现了第一例成功的猪肾植入人体的移植手术。手术后，植入肾的肾功能正常，无显著排异反应，提示手术成功。

2022年11月4日，美国肾脏病协会（ASN）邀请阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB），外科学系综合移植研究所主任、猪肾植入人体研究的首席外科医生Jayme E. Locke教授参加2022肾脏周（Kidney Week）学术会议，并作出了精彩的学术汇报。

一、猪肾人体移植产生的背景

肾移植一直是终末期肾脏病（ESKD）患者的最佳治疗方案，肾移植受者的生存期长，生活质量高。然而，由于肾源紧缺造成大部分ESKD患者无法接受肾移植。更令人遗憾的是，40%肾移植等待患者会在5年内死亡。因此，美国医学界开始尝试异种移植，希望能改变肾源紧缺的现状。

“为什么是猪？”这是Locke教授听到最多的疑问。与其他动物相比，猪有5大独特优势：①繁殖快速：每年分娩2~3次；②平均每次分娩12胎小猪；③成长迅速：新生猪（1.3kg）成长6个月后会增长至130kg；④较长寿命，约30年；⑤最重要的是，猪肾与人肾的功能、体积等较为相似（表1）。此外，180~200d的猪的肾脏与人类肾脏的大小几乎一致。因此，猪肾是最适合移植给人类的异种器官之一。

表1 人肾与猪肾关键指标对比表

2016年，Locke教授及其团队参与了EQUITY系列研究，旨在评估转基因猪肾植入人体是否可安全有效地治疗ESKD。

二、转基因猪肾

并非所有的猪都能为人体提供肾脏， 研究者将转基因猪加入了人类补体抑制基因（hDAF和hCD46）、人类抗凝基因（hTBM和hEPCR）、人类免疫调节基因（hCD47和hH01）以及敲除了猪碳水化合物抗原和猪生长激素受体基因，并且这些猪没有红细胞抗原，提示其器官适合所有血型的人类患者。

为了确保肾移植受者不会感染猪的特有微生物，转基因猪的生活环境、饮食、清洁和取肾前的微生物检查都有严格要求。在生活环境方面，温度、湿度等都被严格监控，围栏明亮且无污染。动态化管理猪的饮食，定期称重后改善食谱，避免营养不良或过剩。清洁方面，围栏定期清洁，猪定期洗澡，并有兽医跟踪猪的身体健康，避免微生物感染。在取肾或其他器官前，猪都需要接受专业体检，确保猪肾功能、大小适合移植；确保供体猪没有被特定微生物感染，避免肾移植受者被猪源性微生物感染。

简而言之，只有经过基因编辑、严格饲养的猪才能成为肾移植的供体。

三、临床前和临床研究

在将猪肾移植人体前，Locke教授及其团队开展了动物与动物的异种移植研究，即将猪肾植入狒狒，该研究结果表明猪肾的异种移植安全有效。在植入狒狒前，猪接受了狒狒的部分基因，降低了排异风险。植入后，猩猩出现轻微排异反应，且排尿异常。然而，在使用免疫抑制剂和利尿剂等药物后，上述症状消失，提示猪肾异种移植的安全性和有效性较高。至此，Locke教授及其团队决定进行人体临床前研究。

第一例将猪肾植入人体的临床前研究选取了脑死亡患者，该研究的目的是确保猪肾植入人体的安全性和有效性。这样既可以保护患者权益（从法律上讲，患者已经死亡），也可以探索性研究猪肾植入人体时，所需的免疫抑制剂和/或利尿剂的用药方案。

终于在2021年9月31日，猪肾植入了一位脑死亡的ESKD患者体内，无急性排异反应，肾功能基本正常。在正式手术前，研究团队完成了前瞻性匹配试验、活体取猪肾、猪肾肾活检等准备工作。双猪肾植入脑死亡患者体内，并存活了74h。74h后，研究团队将猪肾取出，再次进行了肾活检。

令人惊喜的是，通过肾活检和血液检查发现，猪肾植入人体后，在标准免疫抑制剂治疗的情况下，受试者未发生急性排异反应。猪肾植入初期，猪肾因缺血导致部分肾小球、肾小管坏死，并出现纤维蛋白血栓。植入人体74h后纤维蛋白血栓消失，部分肾小球、肾小管坏死情况得到一定缓解。这表明，在免疫抑制使用方面，猪肾植入人体与人肾植入人体无较大差异。并且受试者由于排尿正常，无需使用利尿剂。

在事后研究中，研究团队发现，即便免疫系统未出现急性排异反应，依然有部分人体免疫细胞侵入了猪肾，但T细胞和B细胞未侵入猪肾，提示排异反应并不严重。具体侵入细胞的种类、数量和与时间的关系预计将在明年发表。

2022年，第一项猪心植入人类的研究获得成功，与临床前研究不同，这例手术的心脏移植受者并未脑死亡，在术后，患者至少存活了2个月。因此，临床前和临床研究都表明，无论是猪肾还是猪心，都可以植入人体，并可能治愈患者疾病。因此，Locke教授及其团队决定在明年（2023年）开展猪肾植入人体的临床研究。或许，在不远的未来，肾源短缺将会彻底成为过去式，每位ESKD患者都能够享有肾移植自由。

参考文献：

1.Jayme Locke. State-of-the-Art Lecture "Making the Impossible Possible: First-In-Human Clinical Grade Kidney Xenotransplant". In-person and live stream. Kidney Week 2022. Nov 4, 2022