“靶”握生命机会——寻找EGFR阳性NSCLC辅助治疗最优解

在所有非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约30%初诊时为可切除的早中期NSCLC。然而疾病复发在早期疾病中仍很常见，临床上常通过化疗、分子靶向治疗等辅助治疗手段提高NSCLC患者术后生存率。在高达40-50%的EGFR突变率的亚裔肺癌患者中，如何选择适宜的辅助治疗策略及适宜的EGFR-TKI辅助治疗获益人群以实现“精准治疗”的理念成为了大家高度关注的问题。

靶向治疗时代，辅助化疗获益有限

一直以来，辅助化疗是可手术肺癌患者常用的术后辅助治疗方案。但辅助化疗的临床获益有限，仅能将患者的5年生存率提高约5%1。在精准医学的时代背景下，辅助化疗在早中期EGFR突变阳性NSCLC患者辅助治疗的地位逐渐弱化。去年世界肺癌大会公布的一项研究表明，对于EGFR敏感突变的I期高风险肺腺癌患者，术后辅助化疗与无辅助化疗的无病生存期（DFS）或总生存期（OS）没有显著差异2。这提示不同EGFR突变状态对高危I期肺腺癌的辅助化疗作用不同，I期高风险肺腺癌患者应检测EGFR突变状态以决定是否应用辅助化疗。今年世界肺癌大会的一项回顾性研究表明，对于EGFR突变阳性II-III期肺腺癌患者，术后辅助化疗的累积复发率与无辅助化疗相比，无明显差异3，这提示II-III期EGFR突变阳性肺腺癌患者辅助化疗的获益有限，辅助化疗所占贡献越来越小。

靶向治疗的崛起，尤其是ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE、ADAURA研究的大放异彩，使早期EGFR突变阳性NSCLC患者及早从术后辅助靶向治疗中获益。ADJUVANT研究OS结果无统计学差异4。EVAN研究结果显示，与化疗相比，厄洛替尼显著提高2年DFS率（81.4% vs. 44.6%，P=0.0054）及显著延长中位DFS（42.4m vs. 21.0m，HR=0.268，P<0.0001），OS虽显著获益，但遗憾的是EVAN研究为II期研究，且OS为次要研究终点，证据级别低5。EVIDENCE 研究对比了埃克替尼与化疗在II-IIIA期伴EGFR突变NSCLC完全切除术后辅助治疗的疗效和安全性，埃克替尼显著延长中位DFS（47.0m vs. 22.1m，HR=0.36，P<0.0001），OS尚未成熟6。这些研究均表明在靶向治疗的推动下，早中期EGFR突变阳性NSCLC治疗进入了崭新时代。然而，一代EGFR-TKI仍存在诸多局限，如DFS获益有限，均在3年左右；无法有效控制远处转移和脑转移；无法确认IB期患者辅助靶向治疗的获益情况等。

奥希替尼辅助治疗大获全胜

奥希替尼凭借ADAURA研究数据改变了早期辅助的临床实践，于2021年成为在中国首个获批用于早期IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的靶向药。ADAURA研究是一项全球、多中心、III期临床试验，旨在探索奥希替尼作为辅助治疗用于IB-IIIA期EGFR经典突变（19del/L858R）、完全切除术后NSCLC患者的疗效和安全性。值得注意的是，ADAURA研究遵循现有临床实践，在完全切除术后允许患者接受或不接受辅助化疗，之后再随机分组。在该研究中，60%的患者接受了辅助化疗（患者最多可以接受4个周期化疗），II期和IIIA期的患者使用辅助化疗比IB期的患者更多（76% vs. 26%），＜70岁比≥70岁的患者辅助化疗的比例更高（66% vs. 42%），亚洲患者比其他地区患者的辅助化疗比例更高（65% vs. 53%）。

研究结果显示，对于II期-IIIA期NSCLC患者，奥希替尼和对照组的中位DFS分别为65.8个月和21.9个月（HR=0.23）；对于IB-IIIA期NSCLC患者，奥希替尼和对照组的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月（HR=0.27）。并且奥希替尼可以降低远处转移尤其是脑转移复发和死亡风险，IB-IIIA期患者的CNS复发率仅为6%7。

ADAURA研究亚组分析提示：无论既往是否接受辅助化疗，奥希替尼辅助治疗均有获益。在总人群中，接受辅助化疗患者的疾病复发或死亡风险降低84%，未接受辅助化疗患者的疾病复发或死亡风险降低77%8。随访近四年更新数据显示，在总人群中，接受辅助化疗患者的疾病复发或死亡风险降低71%，未接受辅助化疗患者的疾病复发或死亡风险降低64%7。

图1 总人群中按照是否接受过辅助化疗分类的疾病复发或死亡风险率8

在IB期NSCLC患者中，既往接受过辅助化疗的患者由于事件数小于20例，无法比较疾病进展或死亡风险。而相比于对照组，既往未接受辅助化疗的患者疾病进展或死亡风险显著降低62%8。

图2 IB期患者中按照是否接受过辅助化疗分类的疾病复发或死亡风险率8

在II期NSCLC患者中，相比于对照组，既往接受过辅助化疗的患者疾病进展或死亡风险降低85%，既往未接受辅助化疗的患者疾病进展或死亡风险降低80%8。

图3 II期患者中按照是否接受过辅助化疗分类的疾病复发或死亡风险率8

在IIIA期NSCLC患者中，相比于对照组，既往接受过辅助化疗的患者疾病进展或死亡风险降低87%，既往未接受辅助化疗的患者疾病进展或死亡风险降低90%8。

图4 IIIA期患者中按照是否接受过辅助化疗分类的疾病复发或死亡风险率8

这意味着奥希替尼辅助治疗疗效不受既往辅助化疗影响。此外，在马尔可夫预测模型中，奥希替尼组的中位OS可达11.42年，5年存活率达83.2%9。鉴于ADAURA研究惊艳的DFS结果和该模型预测数据，ADAURA研究的DFS获益有望转化成OS获益。

助力早中期肺癌规范化诊疗

在肺癌治疗方法百花齐放的势头下，规范化治疗显得尤为重要。在现有条件下给予患者最合理的诊疗，使病人获得最大的生存获益是临床践行的关键。任何不规范的诊疗皆可导致治疗延误，引起肿瘤快速进展或不可耐受的毒副作用；确保所选择的治疗方案来自于可获得的高级别证据也是临床上早期肺癌患者辅助治疗策略制定的关键因素。基于ADAURA研究，奥希替尼引领而望，以高级别的循证医学证据回答奥希替尼在EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗中的角色和地位。2022ASCO指南推荐奥希替尼用于IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者术后辅助治疗（证据质量：高；推荐强度：强）10；2022CSCO指南推荐奥希替尼用于II-IIIB期EGFR敏感突变NSCLC患者术后辅助治疗（I级推荐，ⅢB期特指AJCC 分期第八版中的T3N2患者；属于AJCC第七版中的ⅢA期）11。

与此同时，新版医师法中规定，医师当遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。如果在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。目前奥希替尼成为唯一*获批用于IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗适应症的EGFR-TKI。从临床实践角度看，虽也有一代TKI获批EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗适应症，但仅覆盖II-IIIA期，未覆盖基数人群较大的IB期人群，其他三代TKI都未获批术后辅助适应症且无大型三期临床研究来支持术后辅助治疗的临床获益，因此奥希替尼具有覆盖分期更广的适应症优势和更坚实的数据支持。

小结

术后辅助治疗是早中期NSCLC肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要治疗组成。从早期的术后辅助化疗到EGFR‑TKI辅助靶向治疗，辅助治疗带给早中期EGFR突变阳性NSCLC患者越来越多的临床获益。其中，奥希替尼凭借卓越的疗效优势和覆盖分期更广的适应症优势，给患者带来了更多获益，成为IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者术后辅助治疗优先选择。

*截至2022年11月

参考文献

1.  J Clin Oncol. 2008;26(21):3552-3559.

2. WCLC 2021. ABSTRACT MA08.03.

3. WCLC 2022. ABSTRACT EP02.01-017.

4. J Clin Oncol. 2021;39(7):713-722.

5. Lancet Respir Med. 2018;6(11):863-873.

6.  Lancet Respir Med. 2021;9(9):1021-1029.

7. ESMO 2022. ABSTRACT LBA47.

8. WCLC 2020. ABSTRACT OA06.04.

9. ESMO 2021. ABSTRACT 1165P.

10. J Clin Oncol. 2022;40(10):1127-1129.

11. 2022 CSCO《非小细胞肺癌诊疗指南》