​首次发现！保护β细胞功能新途径，NATURE子刊发表研究

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虽然人类与糖尿病已有上千年的斗争史，但时至今日，我们仍未能完全看清这一“敌人”。

2型糖尿病是一个严重的全球性健康问题，主要特征是胰岛β细胞功能缺陷无法分泌足够的胰岛素，导致长期血糖升高，而长期的血糖升高又会导致β细胞功能的进一步下降，形成恶性循环。但β细胞失效的确切原因仍不清楚，而糖也似乎背负起了“骂名”。

近日，牛津大学研究小组于Nature communications学术期刊（IF：17.694）发表了一项重磅研究，宣布已经确定了慢性高血糖降低β细胞功能的具体途径，首次指出：葡萄糖被细胞分解时产生的化学物质（葡萄糖代谢物）是导致2型糖尿病β细胞无法释放胰岛素的关键因素，非葡萄糖本身。更为重要的是：经证明，通过减缓葡萄糖代谢速度可以预防因慢性高血糖引起的β细胞衰竭！

β细胞对葡萄糖“失明”的真正原因？

牛津大学研究小组此前的研究表明，慢性高血糖会损害β细胞产生胰岛素的能力。在此基础上，希望进一步了解葡萄糖是如何破坏β细胞功能的。

最新研究成果表明，导致糖尿病中β细胞无法释放胰岛素的是葡萄糖代谢的分解产物，而不是葡萄糖本身。高血糖导致β细胞葡萄糖代谢速度加快，从而导致代谢瓶颈和上游代谢物的聚集。这些代谢产物关闭了产生胰岛素相关的基因表达，减少了胰岛素的分泌，同时也关闭了许多参与代谢和刺激-分泌耦合基因的表达，导致β细胞对葡萄糖“失明”，不再对血糖变化和胰岛素分泌作出反应。

具体而言：利用分离的胰岛和INS-1细胞，研究组发现磷酸果糖激酶下游和GAPDH上游的一种或多种糖酵解代谢物介导慢性高血糖的影响。这种代谢物刺激mTORC1的显著上调和AMPK的伴随下调。mTORC1活性的增加导致丙酮酸脱氢酶的抑制，从而减少丙酮酸进入三羧酸循环，部分解释了高血糖诱导的氧化磷酸化和胰岛素分泌的减少。此外，高血糖（或糖尿病）显著抑制GAPDH活性，从而损害葡萄糖代谢。

图1 慢性高血糖对β细胞代谢的影响

A，在非糖尿病细胞中，葡萄糖通过糖酵解和氧化磷酸化代谢令ATP/ADP比值增加，进而关闭KATP通道，启动电活动、钙流入和胰岛素分泌。B，在糖尿病β细胞中，由于细胞外葡萄糖浓度升高，葡萄糖摄取显著增加。然而，GAPDH和PDH的活性受到抑制，导致GAPDH上游代谢产物的积累，从而引起基因表达的变化。由于代谢降低，ATP/ADP比值、KATP通道活性和胰岛素分泌的葡萄糖依赖性变化受到损害。葡萄糖激酶活性的增强导致G6P的积累，G6P被引导到糖原中。

预防β细胞功能下降，抑制“葡萄糖激酶”具有潜力

研究数据还表明，在高血糖期间限制糖代谢可以防止上述这些不良变化，可能带来治疗益处。

进一步探究发现，阻断一种叫做葡萄糖激酶的酶（此类物质可以调节葡萄糖代谢的第一步），可以阻止基因变化的发生，即使在慢性高血糖的情况下，也可以维持葡萄糖刺激的胰岛素分泌。研究者表示:“这可能是一种能够防止糖尿病患者β细胞下降的有效方法。”

图2 抑制葡萄糖激酶可防止慢性高血糖带来的不良影响

未来展望

研究者表示，本项研究为进一步了解2型糖尿病的发生发展提供了更多信息，但距离指导临床实践还有很长的路要走。抑制“葡萄糖激酶”这种方法是否有助于改善2型糖尿病β细胞功能的下降，未来仍需要进一步探索。但如果此时你已患有2型糖尿病，保持血糖的良好控制无疑是很重要的。

参考资料：

[1]Study uncovers key cause of type 2 diabetes （2022, November 14） retrieved 16 November 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-11-uncovers-key-diabetes.html

[2]Haythorne, E., Lloyd, M., Walsby-Tickle, J. et al. Altered glycolysis triggers impaired mitochondrial metabolism and mTORC1 activation in diabetic β-cells. Nat Commun 13, 6754 （2022）. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34095-x