2022 CSCO | 林岩松教授：以患者需求为中心，多纳非尼为RAIR-DTC患者带来更多获益

第二十五届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5日-12日盛大召开。本次大会的主题是“精准创新、智慧人文”，会议聚焦肿瘤临床前沿，携手全国肿瘤领域的专家学者，分享临床研究和创新成果，力求全面、准确地反映临床肿瘤学领域的新观念和新动态。与会期间，医脉通特邀北京协和医院林岩松教授，为我们分享碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的诊疗现状和前沿进展。

医脉通：分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的甲状腺癌类型，但其中RAIR-DTC患者的生存期较摄碘良好的DTC患者显著缩短，请您谈谈RAIR-DTC患者的治疗现状以及治疗瓶颈？

林岩松教授：甲状腺癌在世界范围内的发病率呈逐年上升的趋势，尤其是中国甲状腺癌年新发病例占全球的三分之一以上，同时死亡风险高于欧美国家。美国SEER数据库显示甲状腺癌5年生存率可达98.3%，但我国2018年发表的数据显示甲状腺癌5年生存率仅为84.3%。这也提示中国甲状腺癌患者仍然面临着生存的威胁。

DTC是最常见的甲状腺癌类型，占比高达94%以上，常见的亚型包括甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡性癌（FTC）等。这类肿瘤多保留了甲状腺滤泡细胞的功能，具备摄取碘的能力，因此，可以通过摄取含有放射性元素的碘来杀灭甲状腺癌术后体内可能存留的肿瘤细胞，以此来降低肿瘤复发的风险。我们很欣慰的看到，临床上有80%左右中危人群以及50%以上的高危人群，经过手术加碘131以及促甲状腺激素抑制治疗后达到了疾病缓解或是稳定。但同时也有50%以上的患者可能出现远处转移，经过反复的碘治疗之后，病灶不再摄碘，呈现快速进展的态势，因而RAIR-DTC患者是临床治疗的难点，生存预后不容乐观，十年生存率不足10%。

医脉通：DIRECTION研究结果登陆2022年ESMO大会，并入选今年CSCO口头报告，其结果如何？给我们带来怎样的启示？

林岩松教授：DIRECTION研究于2016年前后开始启动。基于DECISION和SELECT研究，美国食品和药物管理局（FDA）分别于2013年和2015年批准索拉非尼以及仑伐替尼作为RAIR-DTC的一线治疗，直到2017年和2020年这两个药物才在中国获批。因而在此之前，我国RAIR-DTC患者存在极大的未被满足的临床需求。因不良反应暂停/减量/终止给药、患者生活质量下降等问题也掣肘了索拉非尼、仑伐替尼等的应用。

多纳非尼采用氘代技术将索拉非尼分子上的吡啶酰甲胺取代为吡啶酰三氘代甲胺，一方面降低了多纳非尼的代谢速率，增强了其代谢稳定性，使得抗肿瘤疗效显著提高。另一方面，多纳非尼毒性代谢产物更少，例如索拉非尼的酰胺键水解代谢产物M6会造成肠道损伤，引发腹泻，而在多纳非尼的药代研究中则未检测到M6的存在。

从II期和III期临床研究中我们真正观察到了多纳非尼治疗RAIR-DTC的生存获益和安全性均优于索拉非尼。在II期研究中我们采用两个剂量组(多纳非尼300mg BID及200mg BID)，结果显示，多纳非尼300mg剂量组的客观缓解率（ORR）为13.3%，200mg剂量组的ORR为12.5%，均优于索拉非尼在DECISION研究中采用400mg BID的ORR（12.2%），同时也明确了多纳非尼300mg BID作为最佳起始剂量。III期研究是目前纳入中国RAIR-DTC患者最多的临床研究，研究结果显示，多纳非尼中位无进展生存期（PFS）达到了12.9个月，而对照组为6.4个月，ORR达到了23.3%，优于索拉非尼在DECISION研究中的ORR。

尽管未与索拉非尼进行头对头研究，但从临床数据中我们也可以看到多纳非尼的表现令人惊艳：一方面，多纳非尼为RAIR-DTC患者带来了更高的ORR和更长的PFS；另一方面，即使是TKI耐药的患者，多纳非尼仍有不错的疗效。DECISION研究开展时全球尚未获批有效药物治疗RAIR-DTC患者，因此研究未纳入既往TKI耐药的患者，而DIRECTION研究中纳入的TKI耐药患者约占1/5，这类患者进展更快。亚组分析显示，与安慰剂相比，多纳非尼能够降低TKI耐药人群77%的疾病进展或死亡风险，并将PFS延长7.3个月（11.0个月 vs 3.7个月）。此外多纳非尼也可有效延长RAIR-DTC骨转移患者的PFS。多纳非尼为晚期RAIR-DTC患者患者带来了温和而持久的疗效，成为了RAIR-DTC患者新的治疗选择和希望。

医脉通：以多纳非尼为代表的TKI药物越来越多的应用于甲状腺癌，在临床实践中应如何选择？

林岩松教授：近几年是中国甲状腺癌的“丰收年”，有诸多药物先后获批用于甲状腺癌的治疗，包括索拉非尼、仑伐替尼、安罗替尼、索凡替尼、多纳非尼等等。疗效和安全性是在临床实践中选择治疗药物需要考量的两项重要因素，在两者兼顾的情况下，临床医生会优先选择较温和的药物，增加患者的依从性，提高患者的生活质量，为患者带来更持久的疗效。