冯颖青教授专访：百花齐放，难治性高血压的诊治与新型药物进展 | GW-ICC 2022
2022-11-16 19:15:45来源：医脉通阅读：13次
高血压是心脑血管疾病的高危因素，患病率和死亡率仍呈上升趋势。其中难治性高血压患者靶器官损伤风险增加、预后更差，因此需更加重视。那么，什么是难治性高血压？该如何进行诊断和治疗？难治性高血压中又有哪些新型药物？在第33届长城心脏病大会（GW-ICC 2022）期间，医脉通特邀广东省人民医院冯颖青教授围绕难治性高血压治疗与新型药物进展进行访谈，以指导难治性高血压的临床诊疗。
冯颖青教授
广东省人民医院心内科 主任医师，博士，博士生导师
广东省心血管病中心办公室副主任，高血压病研究室主任
中国医师协会高血压专业委员常委兼副干事
中华医学会心血管分会高血压学组副组长
中国医促会高血压专业委员会副主委
广东省医师协会高血压专业委员会主任委员
广东省医学会心血管分会常委
中国高血压联盟常务理事
欧洲心脏病fellow，国际高血压学会委员
《The Journal of Clinical Hypertension》副主编，《中华高血压杂志》编委《JACC中文版》编委，《Hypertension中文版》编委，《ESC Cardiovascular中文版》编委
2020年作为中国唯一获奖者被世界高血压联盟授予“人群心血管危险因素控制杰出贡献奖”
医脉通：高血压是心脑血管疾病的高危因素，患病率和死亡率仍呈上升趋势。其中难治性高血压患者靶器官损伤风险增加、预后更差，因此需更加重视。请您结合指南及临床谈一下什么是难治性高血压？如何评估和判断患者为难治性高血压？
冯颖青教授：高血压是心血管疾病最重要的独立危险因素。因此，我们希望控制血压并且达标，以减少心血管事件发生。在临床中，有一部分患者即使应用多种药物治疗，血压仍然不能达标，这将导致持续的靶器官损害以及心血管事件风险的增加。
那么什么是难治性高血压？2018年中国高血压防治指南中明确了难治性高血压的定义：在改善生活方式基础上，应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）治疗4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标。
明确定义后，难治性高血压的诊断涉及以下几方面：
➤血压测量。除准确、规范、标准地测量诊室血压外，还应规范测量诊室外血压，如家庭自测血压或动态血压监测，排除白大衣高血压。
➤筛查血压控制不良的原因。（1）降压药物选择。降压药物组合不合理、药物使用剂量不足或用药时间不满4周导致的血压控制不达标，均不能诊断为难治性高血压。（2）患者治疗依从性。患者依从性差，不按时、按量服用药或未坚持服药，药物无法发挥应有的药效，也会导致血压控制不达标。（3）其他药物影响。应用降压药物的同时，服用了具有拮抗降压作用的其他药物，如甘草合剂、激素类药物等。（4）高盐饮食等不良生活方式、肥胖或并存某些疾病，如睡眠呼吸暂停综合征、焦虑等，也会影响血压控制。2020年加拿大难治性高血压管理指南和2016年法国的难治性高血压指南中提到，诊断难治性高血压时首先应排除假性难治性高血压。
排除以上原因后，若血压仍然不达标，才能诊断为真正的难治性高血压。
医脉通：目前对于难治性高血压，临床中有哪些可用的治疗方法？请您结合指南和临床经验，探讨难治性高血压的治疗流程及注意事项？
冯颖青教授：难治性高血压的治疗方法主要包括3种：
第一，非药物治疗，即生活方式干预。例如控制体重、低盐饮食、生活作息规律、运动等。
第二，药物治疗。目前多采用3药联合治疗方案，且必须含有利尿剂，其他2种并未明确的规定。目前我们在临床上多使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂+钙离子通道阻滞剂（CCB）+利尿剂。另外，也常用血管紧张素受体拮抗剂沙库巴曲缬沙坦+CCB+利尿剂的联合用药方案。如果合理地联合用药后，患者血压仍然不达标，这种情况下我们可选择使用第四种降压药，例如醛固酮受体拮抗剂螺内酯，PATHWAY-2研究证实，螺内酯能够进一步降低血压。除此之外，我们可以加用交感神经抑制剂如β受体阻滞剂、以及一些新型的降压药物。
第三，肾动脉交感神经射频消融术（RDN）。RDN通过降低肾动脉交感神经活性，阻断交感神经过度兴奋，使患者的血压下降，达到治疗高血压的目的。近期的几项研究，尤其是Global Symplicity Registry真实世界登记研究，结果显示RDN后，难治性高血压患者的血压能够明显下降。
难治性高血压的治疗流程非常重要。我们需要制定一个规范的流程，让大家按着规范步骤进行，就会少走很多弯路。那么治疗流程应如何制定呢？2020年加拿大难治性高血压管理指南中明确提出：已确诊为难治性高血压的患者，首先要排除继发性高血压。例如原发性醛固酮增多症、皮脂醇增多症、嗜铬细胞瘤、甲亢以及肾动脉狭窄、主动脉狭窄等疾病引起的高血压。其次，需根据患者既往病史以及使用药物情况来进行调整。我们提出了4个“D”：“drug dose、duration and diuretic choice”，即药物剂量、持续使用以及利尿剂选择，当然还包括合理地联合用药。如果进行了生活方式干预，又经过了上述治疗方法，多数患者可以血压控制达标，那么剩下的可能只有10%左右血压控制仍不达标，此时我们可以推荐加用第4种药物或者进行RDN等。
医脉通：随着医疗技术的不断进步，在难治性高血压领域也出现了许多新型药物，为难治性高血压患者带来新的希望。请您简单介绍下近年来在难治性高血压中新型药物的研究进展？这些研究结果对于临床实践有什么意义？
冯颖青教授：由于难治性高血压会导致心血管疾病的发生，因此大家都在关注如何使难治性高血压患者的血压进一步下降。
现在有非常多的新药临床研究，比如：
1. 非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂Ocedurenone（KBP-5074）。其最重要的机制是更高选择性地与盐皮质激素受体结合，且结合非常紧密，也就是说用很低的浓度就能够阻断盐皮质激素受体。BLOCK-CKD研究是一项评估Ocedurenone在晚期CKD合并难治性高血压患者中的疗效和安全性的Ⅱ期研究。研究结果显示用药84天后，患者血压明显下降，且未引起严重的高血钾事件，未增加肾功能损害。目前该药的Ⅲ期临床研究正在进行中。
2. 醛固酮合成酶抑制剂Baxdrostat（CIN-107）。它主要是抑制醛固酮的合成，从而使血压下降。目前Baxdrostat的Ⅰ期研究已经完成，评估该药在难治性高血压患者中的疗效和安全性的Ⅱ期BrigHTN研究正在进行中。
3. IONIS-AGT-LRx是一种针对肝细胞的反义寡核苷酸药物。它有明确的靶点——由肝细胞合成的血管紧张素原（AGT），能够抑制AGT的合成，阻断AGT引起的瀑布性效应。该药的Ⅱ期临床研究入组标准为已经应用2-3种降压药物治疗后血压仍然不能达标的难治性高血压患者。初步结果显示20周后患者的血浆AGT明显下降。活性药物治疗组中，在背景治疗的基础上，收缩压额外降低了12mmHg，舒张压额外降低6mmHg。因此可以看到，IONIS-AGT-LRx也是一个非常有前景的药物。
4. Zilebesiran是以AGT为靶点的siRNA药物，通过皮下给药，抑制血管紧张素Ⅰ和Ⅱ的产生，从而达到降压效果。皮下注射单次给药疗效可以持续数月。目前该药的Ⅰ期研究已完成，结果显示，AGT可下降90%，并持续6个月。同时也观察到血压明显下降，24小时平均下降幅度为22mmHg。因此其疗效非常显著，且随着时间的延长血压下降越明显，最重要的是破解血压控制的难题：克服每天服药，简单方便，从而改善依从性。该药相关的Ⅱ期研究也在进行中，包括KARDIA-1研究和KARDIA-2研究，都是针对难治性高血压的研究。
5. 脑氨肽酶A抑制剂，可同步阻断脑氨肽酶A将血管紧张素Ⅱ转化成血管紧张素Ⅲ的过程，实现降压目的。其中脑氨肽酶A抑制剂Firibastat已经完成在超重或肥胖的原发性高血压患者（难治性高血压患者高发人群）中的研究。主要研究结果显示，在原有降压药物的基础上，脑氨肽酶A抑制剂可使收缩压额外降低9.5mmHg，舒张压额外降低4.2mmHg。目前该药正在进行Ⅲ期FRESH研究，主要针对难治性高血压患者，预计今年年底会完成。另外该药的REFRESH研究预计到2024年完成。
6. 双重内皮素受体拮抗剂是一种强效的血管收缩药物。如果它和内皮素受体A和内皮素受体B结合，能够引起血管收缩，拮抗这两个受体有望能够降低血压，同时减少它的毒性。我们中心参与的双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan的研究，目前已经完成了该药的Ⅱ期临床研究，可以看到患者血压下降比较明显。正在进行的PRECI-SIONⅢ期临床试验，头对头地比较该药与其他降压药物对难治性高血压短期和长期的影响，我们也期待这项研究的发表。
医脉通：难治性高血压仍是高血压治疗中一个比较棘手的问题，临床需求仍未得到满足。在难治性高血压的诊断和治疗方面，目前还面临着哪些挑战？未来的研究方向如何？请谈一下您的见解。
冯颖青教授：目前难治性高血压的病因并不明确，对于难治性高血压定义也从针对治疗方面而非病因角度，且各国指南中对于难治性高血压的定义百家争鸣，并不统一。如果我们不能找到它的病因，就很难给予患者针对性治疗，并进行控制。因此未来我们要研究难治性高血定义是否合理，以及挖掘导致难治性高血压的病因来开发新型药物。
对于难治性高血压未来的研究方向，我认为病因学的研究、靶向药物的研究以及一次治疗，血压长期控制的药物及器械治疗均是研究的热点。高血压需要长期治疗，正如前面提到的以AGT为靶点的siRNA药物，皮下注射单次给药疗效可以持续数月，就可以很好地解决高血患者依从性差的问题。因此未来应该研究更多更精准、降压幅度更好、药效维持时间更长的治疗方法。同时也要关注难治性高血压患者的预后。难治性高血压患者预后差，但现在还没有针对难治性高血压的预后研究。因此我们期待看到更多的临床研究Ⅲ期以后结果，希望涌现出能降低难治性高血压患者心血管事件的的降压药物及器械治疗。