36岁男性出现不对称肌无力 | 临床推理

翻译：倒影无痕

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对于肌无力患者该如何诊断和鉴别诊断？最新一期Neurology杂志临床推理系列报道了1例不对称性双下肢进行性无力2年的中年男性患者，一起看看该病例的临床推理过程吧。

第一部分

患者为36岁白人男性，既往病史无特殊，因“双下肢进行性无力2年”就诊。患者述2年前开始逐渐出现爬楼梯和从椅子上站起困难。患者爬楼梯喜欢用左腿带路，因其右腿更显无力。患者否认上肢无力、感觉异常、肌肉痉挛、挛缩、肌痛、尿液颜色改变、皮疹、吞咽困难、构音困难、呼吸困难、接触新药或毒素。否认类似家族史。

神经系统查体示不对称性下肢无力：双侧髋关节屈曲、外展和内收4/5；膝关节伸展（4-/5右，4/5左）、膝关节屈曲（4-/5右，4+/5左）、踝跖屈（4/5右，5/5左）、双侧足背屈正常。右侧股四头肌、腘绳肌和小腿后部肌肉萎缩（图1）。轻度臀中肌步态（Trendelenburg步态，即鸭步）；无翼状肩胛、脊柱侧凸，无敲击或握肌强直。余神经检查正常。院外血清肌酸激酶（CK）升高4283U/L，电生理检查包括神经传导检查（NCS）和肌电图（EMG）报告肌病表现。心电图正常。患者随后接受了左侧股四头肌肌肉活检，病理显示少量炎症细胞。患者服用了8个月强的松（40mg/天）治疗，口服甲氨蝶呤（15mg/周）2个月，然后服用硫唑嘌呤（50mg/天）6个月，但症状无改善。

图1：患者的双下肢。A：右侧腘绳肌和小腿肌肉出现萎缩。B：右侧股四头肌肌肉萎缩。

问题思考：

1.鉴别诊断有哪些？

第二部分

根据血清CK水平升高和电生理检查结果，肌病被认为是其缓慢进行性肌肉无力的病因。虽然近端下肢无力（“肢体束带模式”）是肌病最常见的症状，但患者肌无力为非对称性，相对来说比较独特。非对称性近端肌病可见于散发性包涵体肌炎（sIBM）、小窝蛋白肌病（caveolinopathy）、肢带型肌营养不良症（LGMD）R2型（Dysferlinopathy）和R12型（anoctaminopathy）以及面肩肱肌营养不良（FSHD）。sIBM可能性不大，因患者无手指深屈肌无力和发病相对较早（sIBM通常60岁后发病）。小窝蛋白肌病是由calveolin 3基因突变所致，其特征是轻-中度的近端无力，可以不对称出现；还可有运动相关的肌肉痉挛和小腿肥大，但未见于该患者。Dysferlinopathy表现为两种不同的表型，包括LGMD R2型和以远端肌无力为主的Miyoshi肌病。

LGMD R2型的特点是以近端肌肉无力和萎缩为主的缓慢进展，在青春期或成年早期发病，呈不对称性分布。该病的诊断需要对DYSF基因进行检测，并需进行免疫组织化学分析。最后，因患者无翼状肩胛、面部和躯干无力，FSHD也不太可能。

根据上述鉴别诊断，该患者接受了电生理检查（NCS/EMG），结果显示左侧股外侧肌有大量纤颤电位和正锐波，以及许多小而稳定的多相运动单位电位伴早期募集。这些发现与活动性肌病伴肌膜过敏相一致。无证据表明感觉运动性多发性神经病。

问题思考：

1.下一步该行哪些检查？

第三部分

再次审阅肌活检标本（图2）：H&E染色显示纤维直径有明显变化，有许多萎缩纤维；内核明显增多，但无变性或坏死纤维；轻至中度纤维化和脂肪浸润；无炎症或坏死性血管炎；刚果红和硫黄素T染色可见血管和内膜淀粉样蛋白阳性。包括血清淀粉样蛋白P成分、载脂蛋白A4和载脂蛋白E的质谱分析未见特定的淀粉样蛋白类型。基于这些发现，我们进行了分子遗传学检测，结果显示ANO5 c.191 dup纯合子致病性突变，证实anoctaminopathy的诊断。

图2：患者的肌肉活检。（A）HE染色显示纤维直径有明显变化，有许多萎缩纤维和分散的肥大纤维，细胞核内明显增多，轻度至中度纤维化，脂肪浸润。（B）DAPI通道下硫黄素T染色显示血管壁中有淀粉样沉积（白色箭头）。（C和D）刚果红染色显示血管壁中有鲑鱼粉红色淀粉样沉积（C中的黑色箭头）。淀粉样沉积物在偏振光下显示苹果绿双折射（D中的白色箭头）。比例尺=200μm（A），100μm（B-D）。

讨论

ANO5相关肌病（即anoctaminopathy）是一种与ANO5基因突变相关的缓慢进行性常染色体隐性遗传病。ANO5编码anoctamin-5蛋白，一种钙激活氯离子通道，与膜修复机制相关，在骨骼肌、心肌和骨骼中高度表达。最常见的突变是c.191dupA，最先见于北欧患者。R12型LGMD的平均发病年龄为20-50岁，英格兰北部普通人群的最低发病率为0.27/100000。患病率似乎存在地区差异，如丹麦一项队列研究显示ANO5缺乏症的患病率估计为1:100000，而美国人群ANO5缺乏症约占遗传证实LGMD病例的7.2%。

ANO5相关肌病可以表现为不对称肌肉无力和萎缩，尤其是大腿肌肉，同时伴有血清CK水平显著升高（平均4500 IU/L）。一些患者在初始症状出现20-40年后需要辅助设备，如手杖或轮椅。另一方面，也有患者表现为孤立性高CK血症而无肌无力，常与运动不耐受有关，并可能有小腿或大腿肥大。一项大型队列研究显示，男性更容易出现无力。肌无力和萎缩常见于股四头肌、腘绳肌和小腿、二头肌或肱桡肌。无力的分布也以不对称受累为特征。一项针对英国和德国血统患者的队列研究显示，90%的患者四肢不对称无力。肌肉MRI检查还可见大收肌、半膜肌、半腱肌和腓肠肌的不对称性脂肪替代和炎症变化。

肌肉活检通常显示纤维大小不同程度增加和中央核增加，也可见坏死纤维伴有炎症改变。这些特征可能与炎症/坏死性肌病相似。临床上，血清CK的高度升高和自身抗体（如抗Mi2α或β）的假阳性可能使其诊断具有挑战性。与该病例一样，anoctaminopathy患者在做出准确诊断之前可能会首先接受免疫治疗。也有报道称，皮质类固醇可使CK水平降低和临床改善。

由于ANO5也在心肌中表达，心脏也会受累。因此，建议使用常规心电图（ECG）和超声心动图进行心脏监测。据报道，心律失常包括室性早搏、阵发性心房颤动、一度房室传导阻滞，也与文献报道了肥厚型和扩张型心肌病。该病例的心电图正常，但患者不愿进行超声心动图检查。

值得注意的是，这位患者的肌肉活检显示血管和肌内膜淀粉样蛋白沉积，反映了anoctaminopathy的另一个显著特征。其他可显示细胞外淀粉样变的疾病包括轻链淀粉样变、遗传性或野生型转甲状腺素淀粉样变、凝胶蛋白淀粉样变或铁蛋白异常。淀粉样沉积的原因尚不清楚，但一项针对15例anoctaminopathy患者的队列研究显示，骨骼肌间质淀粉样变性与无淀粉样变患者之间无基因型或表型差异；所有8例骨骼间淀粉样变患者均无系统性淀粉样变的证据，如该病例所见。因此，anoctaminopathy已被确定为表现为孤立性淀粉样肌炎的疾病之一。与系统性淀粉样变相比，其发病年龄较低（中位数为41.5岁vs.65岁），伴血清CK值升高。

结论

该病例为ANO5相关肌病，表现为不对称肌无力，血清CK显著升高，最初模拟炎症性肌病。虽然它是一种罕见的肌肉疾病，但anoctaminopathy病应作为不对称肌病的鉴别诊断。

参考文献：略。

文献索引：Yohei Harada, Shih-Hsiu Wang and Vern C. Juel. Clinical Reasoning: A 36-Year-Old Man With Asymmetric Muscle Weakness. Neurology published online September 21, 2022. DOI 10. 1212/WNL.0000000000201379