ACR2022|强直性脊柱炎新型药物进展：关于托法替布、依奇珠单抗和bimekizumab

2022年11月10日-14日，2022年美国抗风湿病学会年会（ACR2022）如期召开。作为风湿免疫领域最重要、最权威的会议之一，医脉通对部分会议内容进行编译整理，与您共飨学术盛宴。

强直性脊柱炎（AS）是以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状的疾病，极大地影响患者的行动能力和生活质量。近年来，人们对AS的认识越发充分，同时也是各大风湿免疫会议中的热点话题。本文将价绍ACR2022会议中探讨的AS的3项重磅药物研究，分别为托法替布、依奇珠单抗和bimekizumab。

重点一览：

➤托法替布治疗AS有效，且不受既往治疗的影响

➤在中国AS患者中，依奇珠单抗安全有效

➤为期52周的研究表明，bimekizumab的长期疗效和安全有保障

托法替布治疗AS有效，且不受既往治疗的影响

AS患者既往接受过DMARDs治疗可能会影响后续的治疗应答。托法替布是治疗AS的口服JAK抑制剂。既往有研究评估过托法替布治疗AS患者的安全性和有效性。

研究方法

这是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照研究。入组患者为活动性AS患者，纳入标准为：①符合纽约AS诊断标准（1984），②必须有骨盆X光片，③已接受非甾体抗炎药（NSAID）的治疗，但仍然有活动性疾病，或不耐受NSAID。

前16周，入组患者接受托法替布5mg BID或安慰剂治疗。第16周至第48周时，所有患者接受开放标签的托法替布5mg BID治疗。根据患者的先前治疗亚组（分为初始bDMARD治疗组和TNF抑制剂反应不足组）进行亚组分析，主要终点为第16周（安慰剂对照）和第48周（开放标签）时，两组患者的疗效和安全性。评估项目有ASAS评估20/40、AS疾病活动评分、高敏C反应蛋白等。

研究结果

共入组269例患者，207例（77%）为初始bDMARD治疗组，62例为TNF抑制剂反应不足组。在基线时，TNF抑制剂反应不足组的患者身体质量指数（BMI）更高、病史更长、DMARD规范使用率较低。

➤疗效

第16周时，所有患者中，与安慰剂组相比，托法替布组的疗效更佳：ASAS40反应和ΔASDAS-CRP更高，并一直持续至第48周（图1）。

图1 两治疗组的ASAS40反应和ΔASDAS-CRP对比

此外，在第16周时，不论是初始bDMARD治疗组，还是TNF抑制剂反应不足组，托法替布的疗效均显著优于安慰剂，包括ASAS20/40反应、ΔhsCRP、BASFI、BASMI、FACIT-F、ASQoL、总背痛、PtGA和晨僵等（图2）。

图2 两治疗组多项疗效治疗的对比

➤安全性

所有患者中，安慰剂组和托法替布组的不良事件发生率无显著差异，并且无死亡报告。不过，初始bDMARD治疗组相比，TNF抑制剂反应不足组患者因不良反应停止使用/减量托法替布的风险较高。

研究结果

对于初始bDMARD治疗和TNFi应答不足患者，托法替布在16周时的疗效优于安慰剂，疗效持续到48周。TNFi应答不足患者更容易因为不良反应而停药、减量。该分析受到总体样本量小和亚组间样本量差异的限制。

在中国AS患者中，依奇珠单抗安全有效

依奇珠单抗是一种选择性靶向白介素-17a的高亲和力单克隆抗体。在全球临床试验中，依奇珠单抗可治疗放射学阳性中轴型脊柱关节炎（r-axSpA）/AS患者。本研究评估依奇珠单抗治疗中国AS患者的疗效和安全性。

研究方法

这是一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的临床研究。在为期16周的盲法治疗期，患者按照1：1的比例分为依奇珠单抗组（80mgQ4W，起始剂量160mg）和安慰剂组。主要终点是16周时接受初始bDMARDs治疗的患者的ASAS40应答率。无应答者归因用于处理缺失数据。

研究结果

依奇珠单抗组纳入74例，安慰剂组纳入73例。

➤疗效

本研究达到了主要终点。第16周时，对于初始bDMARD治疗患者而言，依奇珠单抗组ASAS40应答率显著高于安慰剂组（40.9%vs.7.8%，P＜0.001）。

在关键次要终点的分析患者中（包括初始bDMARD治疗和TNF抑制剂治疗史人群），依奇珠单抗组16周的ASAS40应答率显著高于安慰剂组（37.8%vs.8.2%，p<0.001），依奇珠单抗组16周的ASAS20应答率也显著高于安慰剂组（59.5%vs.35.6%，p＜0.006）。第16周时，依奇珠单抗组BASDAI（MMRM）较基线的变化显著高于安慰剂组（LSM：-2.39vs.-0.90，P＜0.001）。

➤安全性

依奇珠单抗组和安慰剂组分别有45例（60.8%）和36例（49.3%）患者至少发生过≥1次不良事件，大多数为轻症，发生严重不良事件的患者分别占2.7%和1.4%，无死亡报告。

研究结论

依奇珠单抗在中国AS患者中显示出优于安慰剂的疗效和良好的安全性。

为期52周的研究表明，Bimekizumab的长期疗效和安全有保障

Bimekizumab是一种单克隆IgG1抗体，可选择性抑制IL-17F和IL-17A。在BEMOBILE1期、2期和3期研究中，bimekizumab可治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）和AS患者，并达到所有主/次要终点。本研究继续随访3期研究的患者至52周，了解治疗的长期有效性与安全性。

研究方法

BEMOBILE1期和2期研究，是一组平行进行、设计相似的安慰剂对照研究。干预期16周，随访期36周。在干预期，患者接受bimekizumab治疗（皮下注射，160mgQ4W）或安慰剂。16周以后，安慰剂组接受bimekizumab治疗（皮下注射，160mgQ4W）。在第52周时，评估疗效终点。在第52周数据截止日期报告首次bimekizumab暴露后治疗中出现的不良事件。

研究结果

86.6%（220/254）nr-axSpA患者和89.8%（298/332）AS患者完成了为期52周的研究。

➤疗效

在第52周时，与第16周相比，nr-axSpA患者和AS患者的ASAS40应答率都有所提升：47.7%vs.60.9%和44.8%vs.58.4%。在初始使用TNF抑制剂和TNF抑制剂反应不足患者，均有较高的治疗反应。在第52周时，61.6%nr-axSpA患者和57.1%AS患者的ASDAS评分＜2.1。25.2%nr-axSpA患者和23.4%AS患者的ASDAS评分＜1.3。所有患者的炎症指标、MRI评分、生活质量指数等都有所改善，并一直持续至第52周。在第52周，安慰剂转为bimekizumab的患者和持续接受bimekizumab治疗的患者，疗效指标相当（图3）。

图3 治疗52周的疗效结果

➤安全性

在第52周截止数据时，对于接受bimekizumab治疗的患者而言，75.0%（183/244）nr-axSpA患者和75.5%（249/330）AS患者至少发生过1次不良事件。最常见的不良事件是鼻咽炎（nr-axSpA：12.3%；AS：9.1%）、上呼吸道感染（nr-axSpA：9.4%；AS：6.4%）、口腔念珠菌感染（nr-axSpA：7.4%；AS：6.1%）、COVID-19（nr-axSpA：7.0%；AS：2.1%）。

总体来看，严重不良事件的发生率较低（nr-axSpA：4.4每100患者年；AS：7.1每100患者年）。无重大不良心血管事件、活动性肺结核病例、严重COVID-19感染或死亡报告。感染方面，真菌感染发生率最高（nr-axSpA：19.6每100患者年；AS：14.9每100患者年），念珠菌属其次（nr-axSpA：12.8每100患者年；AS：8.3每100患者年），但多为轻度至中度感染。两名nr-axSpA患者和两名AS患者因念珠菌感染而终止研究。炎性肠病（nr-axSpA：1.0每100患者年；AS：1.0每100患者年）和葡萄膜炎（nr-axSpA：1.5每100患者年；AS：2.4每100患者年）发病率较低。

研究结论

在整个axSpA疾病谱中，包括nr-axSpA和AS，bimekizumab治疗产生了持续的疗效，包括抑制炎症、改善功能和生活质量，并持续至52周。研究中未观察到新的安全信号，与24周数据中的安全概况一致。

参考文献：

1.Warren R, Sofen H, Imafuku S, et al. Deucravacitinib Long-term Efficacy and Safety in Plaque Psoriasis: 2-Year Results from the Phase 3 POETYK PSO Program [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2022; 74 (suppl 9).

2.Efficacy and Safety of Tofacitinib in Subjects With Active Ankylosing Spondylitis (AS). Clinical trails.gov.

3.Xue Y, Hu J, Liu D, et al. Efficacy and Safety of Ixekizumab in Chinese Patients with Radiographic Axial Spondyloarthritis: 16-Week Results from a Phase 3 Study [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2022; 74 (suppl 9).

4.Baraliakos X, Deodhar A, van der Heijde D, et al. Bimekizumab Maintains Improvements in Efficacy Endpoints and Has a Consistent Safety Profile Through 52 Weeks in Patients with Non-Radiographic Axial Spondyloarthritis and Ankylosing Spondylitis: Results from Two Parallel Phase 3 Studies [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2022; 74 (suppl 9).