年度进展回顾 | 郭立新：2021年度糖尿病领域重大进展
2022-01-08 12:32:18来源：《中华医学信息导报》2021年24期第10、11版阅读：43次
2021年即将过去，这是极不寻常的一年。一年来，世界百年未有之大变局和新冠肺炎疫情全球大流行交织影响，外部环境更趋复杂严峻，国内新冠肺炎疫情防控和经济社会发展各项任务极为繁重艰巨。但在这一年里，糖尿病领域的专家们追求科技创新的脚步从不曾停歇，国内外糖尿病领域研究迅速发展，预防、诊断、治疗、管理等领域取得了一系列重要进展，现将2021年度国内外糖尿病研究的主要进展总结如下。
2021年12月6日，国际糖尿病联盟（IDF）官网发布了2021年全球糖尿病地图，数据显示，2021年全球成年糖尿病患者达到5.37亿例，全球约1/10的成年人受到影响。相比2019年，糖尿病患者增加了7400万例，增幅达16%。预计到2025年，糖尿病患病率将进一步上升至12.2%，患病人数将增加到7.83亿例。2021年约有670万人死于糖尿病或糖尿病并发症，占到了全因死亡人数的12.2%。糖尿病在全球范围内造成的医疗卫生支出将近1万亿美元，占总医疗卫生支出的9%。
中国是成人糖尿病患者最多的国家，过去的10年间（2011—2021年），我国糖尿病患者由9000万例增加至1.4亿例，增幅达56%，其中约7283万例患者尚未被确诊，比例高达51.7%。另外约有1.7亿名成人伴有糖耐量受损，约2700万名成人伴有空腹血糖受损，均为糖尿病人群的“后备军”。预测到2045年中国糖尿病患者将达到1.744亿例。
中国是全世界范围内1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）发病率最低的国家之一。但一项新近发表的中国发病率研究通过对2007—2017年北京地区2170万人常住居民中T1DM发病率的统计，推算出自然人群中国T1DM的发病率可能被低估。T1DM的发病率在十年间明显增高，从2007年的2.72/10万显著增加到2017年的3.60/10万。进一步对各年龄组发病率进行分析，发现0～14岁和15～29岁年龄组的发病率没有显著增加，但≥30岁年龄组的T1DM发病率从1.87/10万显著增加到3.52/10万。研究者预测T1DM的发病人数在未来十年内将增加1.57倍，且新增的T1DM患者可能更多地来源于成人。此研究与早些时候发表在The BMJ的中国T1DM发病率有所差异，虽然该数据来源和研究方法有一定的局限性，但依然应当引起我们的高度警觉。
T1DM临床上表现为胰岛素分泌障碍、血糖增高且具有酮症倾向，需终身依赖胰岛素治疗。2021年是胰岛素发现100周年，回首百年间，从班廷的“灵光一现”到多伦多实验室的无数次分离、纯化、治疗实验，从来自动物胰腺的有限提取物到可以工业化大规模生产的人胰岛素和胰岛素类似物，胰岛素治疗的效果、安全性、便捷性和可及性快速发展。胰岛素的发现使T1DM不再是不治之症，大大改善了T1DM患者的预期寿命和生存质量。尽管胰岛素是一个“奇迹之药”，但它还远不是一个“完美之药”。例如，外周注射的给药方式使其无法模拟生理的门脉-外周血胰岛素水平梯度，每日一次或多次的注射给药给患者带来负担、降低了依从性，此外低血糖风险仍是不可回避的安全性问题。世界范围内的科学家和药物研发企业在持续思考着如何解决上述问题。2000年第一个长效胰岛素类似物甘精胰岛素上市，使得大部分患者对基础胰岛素的需求通过每日一次注射即可得到满足。可喜的是，在经历了二十余年的基础胰岛素日制剂时代后，胰岛素周制剂走入了我们的视野。2021年《新英格兰医学杂志》发表了一篇icodec胰岛素的Ⅱ期临床试验，结果显示与既往每日一次长效胰岛素相比，icodec胰岛素具有相似的疗效和安全性，但每周只需注射一次，可以极大地降低患者的注射负担、提高治疗的依从性。目前该产品已经进入了Ⅲ期开发阶段，中国也同步参与了全球的Ⅲ期临床试验。此外，另一个胰岛素周制剂BIF（basal insulin Fc）也即将开始Ⅲ期临床研究。另一个解决方案是通过口服、吸入等方式给药。其实自胰岛素发现第二年起，著名的现代糖尿病学奠基人Joslin博士就曾提出了口服给药的设想，但迄今为止众多研发尝试均告失败，尚无产品获批上市。关键之处在于，现有技术仍无法解决口服给药生物利用度太低的问题。尽管已经有了进入后期临床阶段的口服胰岛素，但较低的生物利用度限制了疗效，目前看来均只能用于胰岛素补充治疗，在病程较长、胰岛功能差或胰岛素抵抗严重等需要较高胰岛素剂量的患者治疗中仍无法替代注射制剂，且还存在药物经济学方面的挑战（口服给药剂量远高于注射给药）。吸入胰岛素仍然充满艰险与挑战，尽管曾有两款产品上市，但因疗效不及预期以及显著的使用限制和安全性问题，并未在临床得到广泛使用，目前看来短期内很难有新的产品扭转这一局势。在降低低血糖风险方面，闭环胰岛素系统（人工胰腺）可以通过持续监测血糖水平并根据数据实时调节胰岛素输注的速率，有效降低血糖波动，减少高血糖和低血糖时间。在闭环系统中纳入包括胰高血糖素在内的多种激素，或许可以更好地模拟生理性的血糖调节模式，进一步改善血糖控制、降低低血糖风险。另一个备受关注的研究领域是葡萄糖感应性胰岛素（又被称为“智能胰岛素”），简单而言，其机制是通过在胰岛素上连接葡萄糖水平敏感的分子，实现仅在血糖水平升高时释放或激活胰岛素，而在血糖水平正常或降低时使得胰岛素处于非激活状态，目前有多个产品已经进入了临床开发阶段。T1DM可以被认为是一种在环境因素作用下，诱导胰岛β细胞破坏的自身免疫性疾病。研究表明，机体对胰岛β细胞自体免疫反应先于T1DM的临床发作，此时患者已经失去80%～90%的β细胞。在临床诊断之后，这种自身免疫性的损害仍然持续。因此，需要在临床症状出现前就进行预防或临床前干预。既往研究者们尝试了多种手段，包括饮食干预（使用酪蛋白水解配方奶粉、推迟麸质暴露时间等）和胰岛素诱导免疫耐受（皮下、鼻腔或口服给予小剂量胰岛素）等，但其获益都是不确定的。考虑到T1DM的免疫损害主要由T细胞和B细胞介导，采用靶向T/B细胞或相关炎症因子的免疫调节是T1DM预防和治疗的一个重要研发方向。单克隆抗体类药物被认为具有很高的靶向性和特异性，也是免疫疾病治疗药物的重要类别。抗CD20单抗利妥昔单抗很早以前就曾被尝试用于T1DM的治疗，但其改善受试者C肽水平和血糖的作用无法持续。抗肿瘤坏死因子α单抗戈利木单抗在新诊T1DM患者的小型研究中发现，其虽可增加C肽水平、减少胰岛素剂量，但并未改善T1DM患者的血糖控制。靶向CD3的单抗Teplizumab是这条路上走得最远和最坚定的一员，尽管在新诊T1DM患者中进行的大规模临床试验未能达到主要研究终点，但另一项在T1DM患者的非糖尿病亲属中进行的预防研究显示，Teplizumab与安慰剂相比可以将高危人群的中位发病时间推迟2年。获益在统计学上是显著的，但推迟发病两年的临床意义或许尚有争议，2021年5月，FDA咨询委员会以10∶7的微弱优势支持Teplizumab用于T1DM高风险人群的预防治疗，目前该上市申请还在进一步审查中，如果最终获批，将会是第一个被正式批准用于T1DM预防的药物。由于T1DM患者的胰岛β细胞功能丧失［2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的病程晚期也与之类似］，因此能够恢复功能性β细胞的胰岛/干细胞移植一直被认为是最终能够“治愈”糖尿病的终极手段。胰岛移植受供体短缺所限，很难大规模应用，而干细胞在理论上可以通过工业化的手段大批量生产。干细胞治疗糖尿病这一概念虽已被提出很多年，但如何在体外诱导、分离和纯化出合格的干细胞，保证移植后细胞的定向分化、长期存活及发挥功能，以及如何使其免于被人体免疫系统攻击，都是有待攻克的技术难题。
2021年12月，Cell子刊Cell Stem Cell和Cell Reports Medicine同期发表了两篇关于干细胞移植治疗T1DM临床试验的突破性结果。一项多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，26例T1DM患者接受了PEC-01s细胞移植。PEC-01s是一种由人多能干细胞诱导分化而来的胰腺内胚层细胞，包被于特殊材料制成的封装装置中，植入到T1DM患者皮下后可以发生血管化。在这项研究中，植入的细胞可以长期存活、分化为成熟的β细胞（对葡萄糖敏感、可以分泌胰岛素），使得患者的C肽分泌增高、胰岛素用量下降。但因为封装装置不具有免疫豁免的保护效应，患者仍需要同时使用全身免疫抑制剂。尽管如此，这项积极的结果仍然让我们看到了干细胞治疗的应用前景和治愈糖尿病的希望。
既往的观点认为，β细胞功能障碍是中国人群T2DM的主要发病机制，但这很难解释近几十年来中国患病率的激增。一项中国多中心、大样本（纳入约9.5万例受试者）的前瞻性队列研究，即中国心脏代谢疾病和癌症队列研究对中国糖尿病患者的病理生理学机制进行了再探讨。该研究创新性地证实，相比β细胞功能障碍，肥胖所致的胰岛素抵抗是中国糖尿病更重要的危险因素。这也提示中国的糖尿病防治形势更为严峻：中国人同时具备了较弱的β细胞功能，以及目前较高的肥胖患病率和伴随肥胖而来的胰岛素抵抗，这给本来脆弱的β细胞功能增加额外打击，因此导致中国严重的糖尿病流行，患病率持续攀升。了解这些病因特点，无疑对指导制定行之有效的糖尿病防控策略具有重大意义。近年来，国内外T2DM的研究取得了诸多重大进展，特别是发现了一些既能够降低血糖又具有心血管和肾脏保护作用的降糖药物，许多大型临床试验的良好结果使得人们对糖尿病及其相关并发症的治疗理念和行为发生了重大转变，治疗目标由单纯关注血糖控制转向了改善糖尿病患者的结局。美国糖尿病学会（ADA）发布的2021年版糖尿病诊疗指南很好地反映了这一观念的变迁，在合并有动脉粥样硬化性心血管疾病或其高危因素、心衰以及慢性肾脏病的T2DM患者中，应优先选用有相应结局获益证据的胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂，这一推荐无需考虑患者的基线糖化血红蛋白水平、个体化糖化血红蛋白目标或者二甲双胍的使用。日前，2022版ADA指南正式公布，新版指南的更新点之一是并未强调二甲双胍在T2DM治疗中的“基石”地位，而是进一步强化了应根据患者并发症情况个体化地选择治疗方案以期改善患者结局的观念。在T2DM合并动脉粥样硬化性心血管病或高危因素、心衰和/或慢性肾病的患者中，推荐选择GLP1RA、SGLT-2i抑制剂作为初始治疗药物（可根据控糖需求添加或不添加二甲双胍）。尽管多个心血管结局研究已经让我们认识到了SGLT-2抑制剂在改善心衰方面的显著作用，2021年公布的EmperorPreserved研究仍然具有里程碑式的意义，这是第一个在射血分数保留心衰患者中取得阳性结果的Ⅲ期试验，也使得恩格列净成为首个在不同射血分数水平的心衰患者中都有获益证据的药物。2005年首个GLP-1受体激动剂艾塞那肽获批，2012年首个SGLT-2抑制剂获批，这两类也成了近年来研究热度最高、获批药物数量最多的类别。但此后再无针对新靶点的T2DM药物获得FDA或欧洲药品管理局的批准，或许也反映了在T2DM病理生理机制探索方面已经进入了缓慢进展期。2021年6月，日本药监部门批准了Imeglimin用于T2DM的上市申请，这是一种全新机制的药物，主要靶向线粒体能量代谢。此外，由中国自主研发的、也是全球首个完成Ⅲ期临床的葡萄糖激酶激活剂多扎格列艾汀也于2021年在中国递交了上市申请。这两个全新机制的产品是否能够给更广泛的人群带来治疗获益还有待在上市后的临床使用中进一步验证。
在可见的未来，还有多个极具潜力的T2DM治疗药物正在快速进展，其中基于胃肠激素改造的药物及其复合制剂的发展最为蓬勃。GLP-1受体激动剂与多种肽类药物[胰岛素、葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（Glucosedependent insulinot-ropic polypeptide，GIP）受体激动剂、胰高血糖素受体激动剂、胰淀素类似物及多肽YY类似物等的复合制剂]配合，可能达到更强的降糖疗效以及减轻体重、心血管保护、改善脂肪肝等多方面的获益。2021年在中国获批上市的另一个创新药物是由德谷胰岛素与利拉鲁肽组成的固定比例复方制剂，而胰岛素周制剂icodec与司美格鲁肽组成的胰岛素/GLP-1受体激动剂复方周制剂也已经获批了临床试验申请。2021年ADA年会公布了GLP-1R/GIPR双激动剂Tirzepatide在T2DM患者中令人惊艳的Ⅲ期临床数据，糖化血红蛋白降低最高达2.41%，体重减轻最高达11.3 kg，且低血糖风险很低，Tirzepatide已经在美国和欧洲递交了上市申请，有望在2022年获批
指南与共识能够为广大临床医务工作者和患者提供特定临床问题的指导性建议和推荐意见，从而减少不恰当的临床决策行为，降低医疗成本，改善医疗服务质量和安全性。2021年发布了众多指南与共识，涵盖糖尿病管理、预防、诊疗、并发症/合并症等各个方面，现将重要的指南与共识梳理如下。
-小 结-
全球范围内，糖尿病及相关代谢性疾病的大流行带来了沉重的卫生经济负担。近年来我国糖尿病患病率不断攀升，这既有体检和糖尿病筛查更为普遍、诊断标准更加科学严谨的因素，也受到我国经济社会快速发展带来的人群生活方式变化的影响。随着我们对糖尿病机制理解的不断深入，以及研发和技术的不断进步，新的糖尿病治疗药物也不断涌现，能够在良好的血糖控制的基础上给患者带来多重获益，改善其生活质量和健康结局。期待未来糖尿病研究领域的持续长足发展，从而更好地预防、诊断和管理，并有朝一日最终治愈这一疾病。