HEMA视点丨刘鹏教授：中国RWS明确抗CD20单抗维持治疗获益，为FL治疗优化提供新证据

滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的常见类型，目前仍然难以治愈。近年来FL治疗取得诸多进展，但仍有约20%的患者早期进展或复发、预后不佳，如何进一步优化治疗策略、运用合适的预后模型更好地评估患者预后仍待探索。

为进一步探讨抗CD20单抗维持治疗在中国FL患者的获益情况，中国医学科学院肿瘤医院内科-淋巴瘤治疗团队开展了一项随访超过5年的单中心回顾性研究。医脉通诚邀中国医学科学院肿瘤医院刘鹏教授，分享此次研究情况以及FL治疗进展和发展方向，以期为血液肿瘤的临床诊疗工作带来启迪。

*R-CHOP，利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松

医脉通：免疫靶向治疗时代下，FL患者的生存预后得到了较大改善，您如何看待化疗在FL治疗中的地位？

刘鹏教授：随着免疫靶向治疗的进展，特别是利妥昔单抗治疗时代的来临，淋巴瘤的治疗模式发生了很大的变化，包括普遍认为不可治愈的FL，其10年生存率也从50%左右提升至70-80%¹。虽然有研究者在尝试“chemo free”的治疗模式，但对于多数需要治疗的FL患者而言，化疗依然是治疗中不可或缺的重要组成部分。目前FL治疗的经典方案为免疫靶向治疗联合化疗，而且联合方案在不断地改进与优化，探索了含苯达莫司汀化疗方案的获益以及无蒽环类治疗的合理性等，以期为患者带来质量更高的长期生存。

医脉通：据了解，您所在的中国医学科学院肿瘤医院内科-淋巴瘤治疗团队针对中国晚期FL患者开展了一项利妥昔单抗时代下首次超过5年随访的真实世界研究（RWS），探讨了抗CD20单抗维持治疗对患者治疗结局的影响。您是如何考虑并设计该项研究的？以及治疗结果如何？

刘鹏教授：FL治疗的合理性是一直以来的热门话题，比如选择哪种一线治疗方案，患者达到缓解后是否需要维持治疗，以及在医保大背景下如何评估FL的治疗经济学问题；等等。自PRIMA研究的长期随访结果公布后，大部分临床医生对于维持治疗初步达成共识，认为FL患者在一线治疗后需要进行维持治疗，至少接受抗CD20单抗每两个月一次、持续两年的维持治疗。但现有研究中缺乏大规模的中国数据，这可能与中国FL发病率相对更低有关，中国FL患者接受维持治疗的结果可能不同于欧美国家，我们无从得知在中国真实世界中FL患者接受维持治疗是否有确切的生存受益。并且，对于这些基于欧美患者数据开发的FL预后模型是否在中国患者的疗效预判中是否适用，以及哪种预后模型更优，目前尚未达成共识。

因此，针对中国晚期FL患者开展一项长期随访的回顾性研究是一件有意思且有意义的事。研究结果显示，在校正基线因素后，相较于观察组，利妥昔单抗维持治疗组与更长的无进展生存期（PFS；HR=0.212；95%CI，0.097-0.462；P<0.001)和总生存期（OS；HR=0.120；95%CI，0.024-0.592；P=0.009）显著相关，证实利妥昔单抗的维持治疗可为FL患者带来更优的生存获益²。目前新型抗CD20单抗奥妥珠单抗已经获批与化疗联合用于初治FL患者，在中位随访8年的全球III期GALLIUM研究中，对比利妥昔单抗组，一线治疗接受奥妥珠单抗联合化疗并接受两年奥妥珠单抗维持治疗的患者仍具有更多PFS获益（7年PFS率63.4% vs 55.7%，P=0.006），74.1%患者在7年内未开始下一次抗肿瘤治疗，接受奥妥珠单抗维持治疗可进一步降低23%的疾病进展和死亡风险^3,4。

医脉通：目前尚无精准预测FL患者预后的理想模型，该研究比较了FL中最常用的四种模型（FLIPI、FLIPI2、PRIMA-PI和LDH+β2M），以确定接受免疫化疗的中国FL患者的最佳模型。能否请您简单介绍下相应的研究结果，以及该结果对于中国FL治疗有何意义？

刘鹏教授：在利妥昔单抗前时代，研究者就开展了对于FL预后模型的探索，临床最常用的四种模型分别为FLIPI、FLIPI2、PRIMA-PI和LDH+β2M。FLIPI和FLIPI2的侧重点不同，FLIPI可能更多考虑患者的淋巴结区域对预后的影响，而FLIPI2侧重于患者的肿瘤负荷对患者的生存影响，包括最大淋巴结的最大直径、是否存在骨髓侵犯、β2微球蛋白水平。PRIMA-PI和LDH+β2M能较为全面地判断肿瘤情况，比如PRIMA-PI基于β2微球蛋白水平和骨髓受累情况，LDH+β2M可评估肿瘤负荷情况和肿瘤的活跃程度。

但在临床治疗中，医生往往需要在特定条件下考虑选择哪种预后模型来评估可能性更高的治疗结局，比如对于接受一线化疗联合免疫靶向治疗的患者。研究发现，对比其他三种模型，FLIPI2不仅涵盖了患者的年龄，还更全面地评价患者的整体情况（包括患者的体能以及肿瘤负荷）。因此研究认为在接受一线免疫化疗的中国晚期FL患者中FLIPI2优于其他三种模型，能更好地将患者进行危险分层。

医脉通：新型抗CD20单抗奥妥珠单抗已经获批与化疗联合用于初治FL患者，以及单药用于维持治疗，您如何看待利妥昔单抗与奥妥珠单抗的关系？

刘鹏教授：古希腊哲学家赫拉克利特曾说：“人不能两次踏入同一条河流。”如今科学是不断进步的，FL的治疗药物也在不断地优化升级。一项中位随访长达8年的全球III期GALLIUM研究结果显示：对比利妥昔单抗，接受奥妥珠单抗一线治疗及随后的维持治疗的晚期FL患者的生存更优，且POD24的发生风险明确改善。

就现阶段的研究结果而言，奥妥珠单抗优于利妥昔单抗毋庸置疑，不过鉴于FL患者已经有较长的生存期，今后还需对治疗方案开展不同维度的评价，比如治疗是否存在远期优势以及治疗经济学问题，都值得进一步研究。

医脉通：近年来众多新药、新疗法的出现正在不断改变FL的治疗策略和治疗格局，请您对于FL治疗的发展方向作出展望。

刘鹏教授：近年来随着更多小分子靶向药物、CAR-T为代表的免疫治疗等新型治疗的不断涌现，FL患者的生存预后得以进一步改善。研究者对于小分子靶向药物阻断肿瘤细胞内的信号传递过程，从而有效控制肿瘤进展的作用机制很感兴趣，今后也会在这方面开展更多的探索。

未来FL治疗一定是更好的疗效与更好的安全性相结合的治疗选择。相信随着精准诊治时代的来临，更多适合FL患者的治疗方案问世，给予FL患者更长久的未来。

小结

FL目前无法治愈，如何进一步优化治疗策略、运用合适的预后模型更好地评估患者预后仍待探索。抗CD20单抗的维持治疗在接受一线免疫化疗的中国晚期FL患者中具有显著的生存获益，大部分临床医生对于维持治疗的必要性已达成共识。新型抗CD20单抗奥妥珠单抗的问世有望在利妥昔单抗的基础上进一步改善患者生存，未来将持续探索疗效更优、安全性更高的治疗方案，惠及更多FL患者。

刘鹏 教授

肿瘤内科学博士 主任医师 硕士生导师

中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心 内科

中国医师协会肿瘤分会青委会副主任委员

中国医促会肿瘤内科分会副主委/副秘书长

中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委

中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会常委

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专委会候任主委

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专委会委员

北京医学会临床药学专委会委员

《肿瘤防治与研究》、《肿瘤药学》杂志编委；《中华医学杂志(CMJ 英文版)》、《慢性疾病与转化医学(英文)》杂志通讯编委

参考文献：

1.Bachy E, et al. J Clin Oncol. 2019 Nov 1;37(31):2815-2824.

2.Zhou Y, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2021 Jun;17(3):289-299.

3.Hiddemann W, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 10;36(23):2395-2404. 

4.Townsend W, et al. EHA 2022 Oral #S206.