应志涛教授：前路漫漫亦灿灿，提高CAR-T疗效、破解CAR-T细胞治疗困境，北肿在路上丨第七届抗白血病·淋巴瘤国际高峰论坛

CAR-T细胞疗法是近年来血液肿瘤领域的一项具有划时代意义的突破性技术，给复发/难治（R/R）淋巴瘤患者带来了治愈希望。但CAR-T也存在一定局限——价格昂贵、治疗风险大、并非所有患者均能获得长期缓解等。值“第七届抗白血病·淋巴瘤国际高峰论坛暨CSCO白血病&淋巴瘤专家委员会巡讲——哈尔滨站”召开之际，医脉通有幸邀请到北京大学肿瘤医院应志涛教授接受采访，介绍CAR-T细胞疗法在淋巴瘤治疗中的现状，并谈谈北京大学肿瘤医院（北肿）淋巴瘤科在CAR-T中的成果及未来探索方向。

医脉通：近十年来，CAR-T细胞疗法进展迅速，国内外均有商业化CAR-T细胞疗法上市，且大部分CAR-T细胞疗法适应症为淋巴瘤。可否请您简单谈谈CAR-T疗法给淋巴瘤的治疗带来了哪些改变？

应志涛 教授：以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为例，传统的治疗方案治疗R/R DLBCL有效率仅为26%，完全缓解（CR）率仅为7%，且中位总生存期（OS）仅为6.3个月。相较于传统治疗方案，CAR-T细胞治疗显著提高了R/R DLBCL疗效，有效率最高可达80%以上，CR率最高可达50%以上，5年OS率可达40%，且约有35%-40%患者可达到临床治愈。

CAR-T在R/R滤泡性淋巴瘤（FL）中的疗效也不错，在北肿牵头的注册临床研究中，最佳有效率可达100%，CR率可达90%以上，但R/R FL长期生存数据仍有待更长时间的随访来完善。目前我国R/R MCL相关CAR-T试验数据尚不完善，从国外相关试验数据来看，CAR-T在R/R MCL患者中疗效不错，总有效率可达90%以上，CR率最高可接近70%，且根据最新3年随访数据，接受CAR-T治疗的R/R MCL患者生存情况良好。

医脉通：尽管CAR-T给淋巴瘤患者带来了治愈希望，但是仍有部分患者经CAR-T治疗后出现耐药/复发，对于这部分患者该如何选择应对策略？

应志涛 教授：对于CAR-T治疗后出现耐药/复发的患者，应首先关注耐药/复发机制。与传统药物相比，CAR-T耐药/复发机制更为复杂。CAR-T细胞是一种“活的”药物，进入患者体内后会大量扩增，在起效同时可引起免疫相关反应。

CAR-T治疗后耐药/复发机制主要分为四种。第一种与CAR-T细胞自身有关，CAR-T细胞的T细胞表型、T细胞亚型比例或扩增能力存在差异，从而导致其疗效存在差异，目前相关机制的研究正在进行当中。第二种与患者临床因素相关，例如既往治疗线数较多、肿瘤负荷较高（尤其是大包块）以及不同淋巴瘤亚型，均可影响CAR-T细胞疗效。第三种与肿瘤细胞本身相关，比如部分肿瘤细胞在治疗期间会丢失靶抗原，从而发生抗原阴性复发。第四种与肿瘤微环境（TME）相关，TME中包含有大量免疫细胞，例如骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Treg）等，其结构十分复杂，TME中的细胞和非细胞成分可参与调控许多肿瘤相关信号通路。尽管CAR-T细胞可在患者体内扩增效果较好，但某些特殊的TME可导致CAR-T疗效变差。
针对于不同耐药/复发机制，可采用不同的治疗方案提高疗效。目前临床可及的治疗方案主要包括三种，第一种为联合药物治疗，例如联合BTK抑制剂、来那度胺、PD-1/L1单抗提高疗效；第二种为调整预处理方案，例如将预处理方案调整为自体造血干细胞移植的预处理方案，可能在一定程度上提高疗效；第三种采用双靶点CAR-T显示出提高疗效的前景；第四种改善TME或在CAR-T细胞培养过程进行干预，使CAR-T细胞具有更强的扩增能力与肿瘤细胞杀伤能力，但这种方法目前临床应用较少。

医脉通：目前的CAR-T细胞都是自体来源的，价格相对昂贵。未来有没有可能实现异体来源的CAR-T细胞批量生产呢？异体来源的CAR-T细胞有哪些优缺点？

应志涛 教授：虽然自体CAR-T疗效不错，但也存在一定劣势，如价格昂贵、自体细胞采集生产周期长且存在一定制备失败风险。异体来源CAR-T细胞又称为通用型CAR-T细胞，是CAR-T领域的探究方向之一。通用型CAR-T的优势在于可以降低治疗成本并缩短治疗时间，目前有关通用型CAR-T细胞的探索正在进行当中，但尚未有明确的研究数据支持通用型CAR-T细胞疗效或安全性优于自体来源CAR-T细胞。有关通用型CAR-T的研究尚处于临床试验阶段，部分小样本临床数据显示，通用型CAR-T近期疗效不错，可使部分R/R淋巴瘤患者获益。目前已有通用型CAR-T进入II期临床试验，这意味着通用型CAR-T已在逐步迈入临床应用阶段。

但通用型CAR-T也存在一定缺点，如通用型CAR-T需采用更大强度的预处理方案，尽可能多的清除体内淋巴细胞，以起到更好的免疫抑制作用，使输入的通用型CAR-T细胞能更好的发挥疗效。但同时，更强的预处理方案可引起患者更严重的反应。此外，通用型CAR-T需要通过基因编辑的方式尽可能减轻患者对通用型CAR-T细胞的排异反应，使通用型CAR-T细胞在体内正常扩增，但这种方式会一定程度削弱通用型CAR-T的肿瘤细胞杀伤能力。即使通过基因编辑减轻了患者排异反应，但相较于自体CAR-T细胞，通用型CAR-T细胞在患者体内的存续情况较差。

医脉通：接下来能否请您介绍下北京大学肿瘤医院淋巴瘤科在淋巴瘤CAR-T治疗方面进行了哪些努力和探索？以及未来的探索方向是什么？

应志涛 教授：北肿淋巴瘤科于2013年开始开展淋巴瘤CAR-T临床试验，距今已有9年时间。目前为止，北肿淋巴瘤科已完成了近300例淋巴瘤患者的CAR-T细胞治疗。北肿淋巴瘤科近年来进行的CAR-T相关探索主要有三项，其中一项为CAR结构改造的研究，在该研究中，我们对CAR的跨膜区和铰链区结构进行了改造，使CAR-T在保留疗效的基础上降低了毒副反应，无患者发生严重的细胞因子释放综合征（CRS）和严重的神经毒性，该研究结果于2019年发表于NATURE MEDICINE上。

第二项为对比了4-1BB和CD28两种不同CAR-T共刺激结构域的CAR-T细胞疗效与安全性，结果显示以CD28为共刺激域的CAR-T与以4-1BB为共刺激域的CAR-T疗效相当，但以CD28为共刺激域的CAR-T导致的毒副反应更为严重，该研究结果与目前的临床数据较为吻合。

第三项为北肿淋巴瘤科牵头的注册临床研究——瑞基奥仑赛治疗复发/难治大B细胞淋巴瘤以及FL的关键注册临床研究，其中R/R FL队列的关键性注册临床试验数据已正式发表。目前，瑞基奥仑赛已获国家药品监督管理局批准，用于治疗经过≥2线和治疗的R/R大B细胞淋巴瘤和≥2线治疗或24个月内复发的R/R FL。

除以上三项研究外，目前北肿淋巴瘤科其他CAR-T相关注册临床试验和研究者发起的临床试验正在进行当中。对于未来的探索方向，主要有4个。其一为提高CAR-T疗效，如双靶点CAR-T和CAR-T联合治疗方案的探究、CAR-T疗效相关分子机制的探究。其二为CAR-T在T细胞淋巴瘤CAR-T治疗中的应用，由于缺乏特异性CAR-T靶抗原等原因，CAR-T在T细胞淋巴瘤中的疗效并不理想。其三为通用型CAR-T的探究。其四为CAR-NK的探究，不同于T细胞，NK细胞用于异体治疗时不会产生排异反应。相信通过广大同行的共同努力，提高CAR-T疗效、破解CAR-T细胞治疗困境指日可待。

应志涛 教授

北京大学肿瘤医院主任医师

中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会青年委员

中国老年血液学淋巴瘤学组委员中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

中华医学会肿瘤学分会第11届青年委员

中国老年保健协会药物临床研究与评价专业委员会委员

JCO-Blood中文版细胞与免疫治疗青年副主编

Blood and Genomics杂志编委

主要研究方向为淋巴瘤规范化诊断与治疗以及细胞免疫治疗在淋巴瘤中的应用参编多部肿瘤学书籍，发表论文30余篇