赵艳秋教授：群雄逐鹿，肿瘤免疫治疗靶点CEACAMs未来可期

自1965年来癌胚抗原 (CEA)首次被发现可作为肿瘤生物标志物，研究学者就未停止对CEA的探索。近期，CEA靶向肿瘤免疫治疗的临床研究如雨后春笋般涌现，包括靶向CEACAMs的抗体药物偶联物（ADC）药物、用于放射免疫治疗和成像的双特异性抗体(BsAb)、双特异性T细胞接合器(BiTE)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。因此，今天特邀请河南省肿瘤医院赵艳秋教授与大家分享CEACAMs的结构、表达、功能及其在临床的应用前景。

专家简介

赵艳秋教授   主任医师 

河南省肿瘤医院内科副主任 

呼吸内科一病区主任、河南省肿瘤医院肺癌、食管癌首席专家组成员

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员 

河南省抗癌协会药物临床研究专业委员会副主委 

河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会副主委

新型肿瘤治疗粘附分子靶点CEACAMs方兴未艾

众所周知，CEA在肿瘤发生、侵袭和转移过程中发挥着重要作用1，血清CEA是肿瘤发生发展过程中，肿瘤细胞分泌产生的一类物质，其水平与肿瘤的发生发展程度也存在密切联系2。目前，CEA是临床常见的广谱肿瘤标志物，广泛用于结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌等多个肿瘤的鉴别诊断、病情监测及预后评估6，其常与其他指标联合筛查，例如CEA联合CA199，指标均升高则提示患胰腺癌、胆囊癌等的风险较高。

CEA是癌胚抗原相关细胞粘附分子 (CEACAMs)家族成员之一，CEACAMs是一类细胞表面糖蛋白家族，共包含12个家族成员，该家族成员在正常组织和肿瘤组织中表达不同。其中以CEACAM1、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7四种糖蛋白与肿瘤发展关系最为密切，其在肿瘤进展、转移、血管生成和炎症过程发挥重要作用。

表1 CEACAMs家族成员

CEACAMs分子属于免疫球蛋白超家族黏附分子，蛋白质分子N端都有108个氨基酸组成的免疫球蛋白可变区(IgV) 样结构域和 0-6个免疫球蛋白恒定区(IgC)2 型样结构域。所有CEACAMs分子都连接在细胞膜上，CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM19、CEACAM20和CEACAM21通过疏水的跨膜结构连接在细胞膜上，CEACAM5、 CEACAM6、CEACAM7 、CEACAM8则通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)连接在细胞膜上3，4。CEACAMs 参与许多病理生理过程，如吞噬作用、增殖、信号转导、细胞黏附和肿瘤抑制等。

CEACAMs在上皮组织、内皮细胞和血细胞中有多种表达，CEACAM1是CEACAMs家族中分布最广泛的成员，CEACAM1在多种癌症类型中被广泛研究，如黑素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和膀胱癌3,5。CEACAM5在许多上皮性肿瘤的细胞表面表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌。CCEACAM6在乳腺癌、胰腺癌、黏液性卵巢癌、胃癌以及肺腺癌中的表达比CEA更广泛。CEACAM7是一个特异的CEA基因家族成员，调节正常的细胞分化3。1965年，Gold和 Freedman首次发现CEA是结直肠癌的肿瘤标志物6，其他几种分子如CEACAM1、CEACAM6、CEACAM7虽未使用于临床，但其基础研究显示出良好的临床应用前景。

图1  CEACAMs分子结构

精准靶点，CEACAMs大有可为

随着技术的发展，药物的研发也在不断进步，Tusamitamab ravtansine（SAR-408701）是一种靶向CEACAM5的DM4结合型ADC药物。临床前研究表明，SAR-408701在多种CEACAM5阳性的异种肿瘤移植小鼠模型（结肠癌、肺癌、胃癌）中显示出抗肿瘤活性，并具有明显剂量-应答关系7。基于临床前研究结果，研究者开展了一项SAR-408701Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在探索SAR408701 在CEACAM5高表达的非鳞状非小细胞肺癌 (NSQ NSCLC) 患者中的疗效和安全性。

图2  SAR-408701临床研究设计

研究结果显示，在接受治疗的92例患者中，共计24例患者的治疗时间≥6个月，15例患者的治疗时间≥9个月，11例患者的治疗时间≥12个月，6例患者的治疗时间≥24个月，2例患者的治疗时间≥42个月。在数据截止时，5例患者仍在接受治疗，1例患者>3.5年。对于接受治疗≥12个月的患者，中位治疗持续时间达到26.6个月。截至2021年12月，在接受≥6个月治疗的10例患者（67%）、接受≥9个月治疗的8例患者（53%）和接受≥12个月治疗的7例患者（47%）中仍观察到部分缓解（PR）。近一半（47%）患者治疗时间≥12个月，说明既往经过多线治疗的患者对SAR-408701有持久的反应时间。

在接受≥12个月治疗的11例患者中，9例CEACAM5 高表达，2例CEACAM5中等表达。治疗时间≥12个月的患者中位治疗时间为29.6（12.1-52.0）个月，并且，在治疗≥12个月的患者中，无论 CEACAM5 表达水平如何，疗效均达到PR。

图3  SAR-408701抗肿瘤活性

在药物安全性方面，SAR-408701治疗期间角膜事件（角膜炎/角膜病变）是最常见的不良事件 (TEAE)，8例患者 (73%)发生角膜炎/角膜病变 ；4例患者 (36%)发生≥3级角膜炎/角膜病变；7例患者进行了后续治疗调整（延迟或延迟/减量），无严重或导致治疗中止的角膜TEAE。仅1例治疗≥12个月的患者因治疗中出现的TEAE（乳腺癌）而停药8。

目前，评估SAR-408701单药治疗既往接受治疗CEACAM5高表达的非鳞非小细胞肺癌（NSQ NSCLC）患者的Ⅲ期研究正在进行中。

此外，L-DOS47是一种靶向脲酶的CEACAM6的免疫偶联物，通过增加局部氨的产生改变肿瘤微环境的酸性。研究者开展了一项“L-DOS47联合培美曲塞联合卡铂治疗复发或转移性NSQ NSCLC）的I期临床研究”，旨在评估L-DOS47联合方案的安全性和耐受性。

2015年4月至2019年7月，共纳入14例患者接受L-DOS47药物治疗。研究结果显示，接受联合治疗方案的患者客观缓解率（ORR）为41.7%，中位持续缓解时间（DOR）为187天，75%的患者取得了临床获益。总体而言，L-DOS47耐受性良好，≥3级的不良事件(AEs)是与中性粒细胞减少症相关，最常见的治疗期间不良事件（TEAE）是发热、皮疹和便秘，无患者死于TEAE9。

百家争鸣，特异性靶向CEA双抗“势如破竹”

直到20世纪70年代末，针对人类肿瘤相关抗原—CEA的放射标记多克隆抗体的临床研究才重新引起研究者的注意。BsAb作为一种放射性标记抗原的敏感诊断工具，在免疫正电子发射断层扫描(PET)应用中，BsAb可特异性靶向CEA阳性肿瘤，而在正常组织和CEA阴性肿瘤中摄取较少，CEA可作为BsAb肿瘤成像和肿瘤免疫治疗的靶点。

双特异性T细胞接合器 (BiTE) 抗体是BsAb中的一种，近年来，靶向CEA抗原的BiTE的临床试验如雨后春笋般开展。最近两项针对CEA特异性BiTE的试验显示，在治疗胃肠道癌症方面具有一定的临床疗效。MEDI-565研究是一种新的靶向CEA阳性肿瘤细胞的BiTE，研究显示其抗肿瘤作用与CEA抗原密度呈正相关1。

表2  靶向CEA抗原的BiTE的临床试验

此外，CAR-T是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，可直接识别肿瘤细胞，不受抗原处理和MHC的限制。CAR-T治疗在血液系统恶性肿瘤具有良好的抗肿瘤效果，完全缓解率较高。研究人员还在实体肿瘤中进行了CAR-T临床试验，靶向几种肿瘤相关抗原，如人表皮生长因子受体-2 (HER-2)和CEA，研究结果证明CEA可以安全靶向于免疫治疗，从而对实体肿瘤产生一定疗效1。

表3  靶向CEA抗原的CAR-T的临床试验

临床的意义与挑战

近年来，肿瘤的治疗已经取得了突破性进展，但仍存在复发、耐药等问题。因此，亟需开发针对难治性或复发性肿瘤患者的治疗方法。与其他传统治疗方法相比，免疫治疗取得了巨大进展，ADC、BsAb和CAR-T是肿瘤免疫治疗的重要手段。但是，仍有一系列问题待解决，如ADC药物研发及生产高技术门槛；BsAb药物的制造既耗时又昂贵，需要更安全、经济的细胞系生产产品；CAR-T细胞的制造、毒副作用的管理以及耐药复发等问题。相信随着科技的发展与进步，医学诊疗手段日新月异，肿瘤免疫治疗适应证将不断扩增，新型肿瘤免疫靶点的探索推动着临床肿瘤免疫治疗领域的飞速增长，最终实现肿瘤的持久性治疗，为临床患者带来更多获益！

参考文献：

1、程群英, 邹春标. 联合检测血清肿瘤标记物在恶性肿瘤诊断中的价值[J]. 现代预防医学, 2015, 42(22):4.

2、冯明扬, 刘芳松, 卫玮. 血清CEA,CA19-9,CA15-3, CA125和CA72-4检测对胃癌的诊断价值[J]. 中国卫生工程学, 2021(006):020.

3、Zi-Wen Han, Zhi-Wu Lyv, Bin Cui,The old CEACAMs find their new role in tumor immunotherapy.Springer Science+Business Media, LLC, part of Springer Nature 2020.

4、侯志波, 郑杰. 癌胚抗原基因家族与肿瘤[J]. 生命的化学, 2005, 25(2):4.

5、Dery KJ et al (2011) Mechanistic control of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) splice isoforms by the heterogeneous nuclear ribonuclear proteins hnRNP L, hnRNP A1, and hnRNP M. J Biol Chem 286(18):16039–16051.

6、Dallas MR et al (2012) Divergent roles of CD44 and carcinoembryonic antigen in colon cancer metastasis. FASEB J 26(6):2648–2656.

7、Decary S, et al. Preclinical Activity of SAR408701: A Novel Anti-CEACAM5–maytansinoid Antibody–drug Conjugate for the Treatment of CEACAM5-positive Epithelial Tumors Clin Cancer Res. 2020;26(24):6589-6599.

8、Charles Ricordel, et al.Safety and efficacy of tusamitamab ravtansine (SAR408701) in long-term treated patients with nonsquamous non–small cell lung cancer (NSQ NSCLC) expressing carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 (CEACAM5).2020 ASCO. Abstract 9505.2022 ASCO. Abstract 9039.

9、Sarina Piha-Paul,George Simon, Chandra P. Belani,et al.A Phase 1, Open-Label, Dose-Escalation Study of L-DOS47 in Combination With Pemetrexed Plus Carboplatin in Patients With Stage IV Recurrent or Metastatic Nonsquamous NSCLC. Clinical and Research Reports Vol. 3 No. 11.