情殷意切，在冬望春，从《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》更新看绝经前晚期乳腺癌临床研究突破

乳腺癌是严重威胁女性健康的第一大恶性肿瘤，其晚期治疗尤为复杂，而临床对绝经前或围绝经期女性的诊疗管理尚缺乏统一标准，亟待临床重视。

为进一步延长患者生存时间，推动中国乳腺癌临床治疗规范化进程，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会专家委员，结合国内外晚期乳腺癌治疗新进展，共同编撰了《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》（以下简称“ABCC 2022指南”），为中国晚期乳腺癌临床工作提供了规范建议；同时指南也吸收了一些针对绝经前患者RCT研究，为临床诊疗提供了参考方向，本文特针对该亮点进行解读，以飨读者。

专家简介

佟仲生 教授

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科科主任

主任医师、研究生导师

天津医科大学肿瘤医院滨海医院副院长

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会乳腺癌组副组长

中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委

天津市抗癌协会理事

天津市抗癌协会临床化疗专业委员会主任委员

天津医学会肿瘤学分会委员

天津医科大学校友会 理事

担任《中国肿瘤临床》执行编委

担任《天津医药》、《中华乳腺病杂志》、《中国综合临床》等杂志编委

不可小觑，绝经前乳腺癌治疗研究需俱进

数据显示，现代女性平均绝经年龄为49.3岁，我国乳腺癌患者的中位诊断年龄为48~50岁，约有60%的患者在诊断时为绝经前状态[1-2]。另一方面，乳腺癌的发生、发展与女性激素水平密切相关；研究显示，相比于绝经后，绝经前乳腺癌患者卵巢功能旺盛，故疾病具有更高的侵袭性、更易复发[3]，且绝经前患者由于面临着更多来自家庭和职场的压力，对自身生活质量有着更高的要求。然而，既往研究对象多限于绝经后患者，专门针对绝经前人群的探索及报道却处于相对沉寂的状态。

在乳腺癌发病率逐年攀升、绝经前乳腺癌患者比重持续增加的背景下，ABCC 2022指南紧跟时代步伐，实时跟进乳腺癌临床研究进展，单独设立“绝经前晚期乳腺癌患者的治疗选择”板块，对绝经前HR阳性乳腺癌临床研究新突破聚焦了专业目光。

甘霖沛雨，绝经前晚期乳腺癌临床研究大突破

CDK4/6抑制剂作为一种新型靶向抗肿瘤药物联合内分泌疗法，在绝经前患者的临床研究中展现出更加惊艳的结果。ABCC 2022指南中还纳入了目前唯一一个针对晚期绝经前或围绝经期乳腺癌患者的大型Ⅲ期MONALEESA-7研究结果。

研究结果显示，CDK4/6抑制剂Ribociclib联合非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）及卵巢功能抑制（OFS）可以显著改善绝经前患者的PFS，并可显著改善患者生活质量，ESMO-MCBS评分达到满分5分[7]；

此后OS结果进一步证实，对比单纯内分泌疗法，Ribociclib联合内分泌治疗可以进一步改善绝经前或围绝经期乳腺癌患者的OS（58.7 vs 48个月，HR = 0.76）[8]。

其他CDK4/6抑制剂临床研究也曾纳入过部分比例的绝经前或围绝经期乳腺癌患者进行亚组分析， 也为绝经前晚期乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂治疗提供了参考性的循证依据。

此外，ABCC 2022指南收录了一项评价mTOR抑制剂依维莫司治疗选择性激素受体调节剂（SERM）耐药的、绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性的II期MIRACLE研究。该研究以期解答在SERM治疗期间疾病进展后，内分泌治疗中加入依维莫司对HR阳性、HER2阴性的绝经前晚期乳腺癌的一线治疗是否有效的问题。

研究结果显示，依维莫司联合来曲唑较单纯来曲唑可延长对SERM耐药的绝经前晚期乳腺癌患者的中位PFS，且来曲唑治疗组中有53例患者在疾病进展后交叉至依维莫司联合治疗组，获得了额外5.5个月的PFS[6]。

雌孕激素受体（HR）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的70%[4]，内分泌治疗是HR阳性乳腺癌的重要治疗方式[5]，但是内分泌耐药问题依然是阻碍HR阳性乳腺癌患者持续获益的一大难关。近年来晚期乳腺癌的治疗格局正在不断改写，作用于生长因子受体（PI3K/AKT/mTOR）通路、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）信号通路等新型靶向药物为逆转内分泌耐药提供了多种选择。

指南赋能，助力中国晚期乳腺癌治疗行稳致远

晚期乳腺癌是乳腺癌发展的特殊阶段，患者5年生存率仅为20%，中位总生存时间为2~3年。而晚期乳腺癌的治疗是一个复杂的过程，应综合考虑肿瘤本身、患者机体状态以及现有治疗手段等多种因素。在过去的几十年间，乳腺癌治疗发生了实质性的改变，使得晚期乳腺癌在既往治疗背景和耐药机制方面发生相应改变，导致以往的研究结果可能不适合目前的治疗情况，同时我国晚期乳腺癌诊疗的规范化程度有待进一步提高。

根据ABCC 2022指南推荐，MONALEESA-2、DAWNA-2、MONARCH plus研究、、PALOMA-3等研究[9-14]的结果为CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法成为HR阳性晚期乳腺癌患者的标准治疗方案奠定了基础。除此之外，本指南同样关注其他热门靶点，如针对既往被划分为三阴性乳腺癌的人表皮生长因子受体2（HER2）低表达乳腺癌的药物DS-8201（T-DXd），指南纳入DESTINY-Breast03、04研究[15，16]，给予HER2阳性乳腺癌患者二线及后线治疗重要参考；而其他如T-DM1、戈沙妥珠单抗、margetuximab等药物在各自临床研究中也拥有亮眼结果。

ABCC 2022指南由2020版升级而来，在继承的同时又不乏亮点，结合国内外循证制定更适合我国国情的晚期乳腺癌诊疗路径和治疗方案，保障基层医生在使用指南过程中对内容的正确理解及合理运用。同时，我们也殷切期待在未来指南能给予更精确、个体化的综合治疗方案的建议，从而优化临床上晚期乳腺癌患者的治疗，最终延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。

总结

循证医学的飞速发展使得晚期乳腺癌临床摆脱了过去治疗手段单一或无药可治的困局，越来越多的晚期乳腺癌患者能够在合理的治疗手段下实现长期的带瘤生存。相信随着临床研究的进步与创新药物可及性的提升，中国乳腺癌患者必定会拥有更有希望的明天。

参考文献：（向上滑动阅览）

[1]FAN L, STRASSER-WEIPPL K, LI J J, et al. Breast cancer in China［J］. Lancet Oncol, 2014, 15(7): e279-e289.

[2]中国研究型医院学会乳腺专业委员会, 等. 中国女性乳腺癌预防专家共识[J]. 中国研究型医院. 2022,9(4): 5-13. 

[3]Anders CK, Hsu DS, Broadwater G，et al. Young age at diagnosis correlates with worse prognosis and defines a subset of breast cancers with shared patterns of gene expression[J]. J Clin Oncol, 2008,26(20) :3324-3330．

[4]徐兵河. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体２阴性晚期乳腺癌的进展与未来[J]. 中华肿瘤杂志. 2021,43(4):431-442.

[5]陈道宝,杨红健.药物去势在绝经前乳腺癌内分泌治疗中的应用[J]. 中国肿瘤. 2015,24(5): 413-420.

[6]Fan Y, Sun T, Shao Z, et al. Effectiveness of adding everolimus to the first-line treatment of advanced breast cancer in premenopausal women who experienced disease progression while receiving selective estrogen receptor modulators: a phase 2 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2021, 7(10):e213428.

[7]Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(7):904-915.

[8]Lu YS, Im SA, Colleoni M, et al. Updated Overall survival of ribociclib plus endocrine therapy versus endocrine therapy alone in pre- and perimenopausal patients with HR+/HER2- advanced breast cancer in monaleesa-7: a phase III randomized clinical trial[J]. Clin Cancer Res, 2022, 28(5):851-859.

[9]Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 381(4):307-316.

[10]Hortobagyi GN, Stemmer SM, H.A. Burris I, et al. Overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-2 (ML-2) trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib (RIB)[J]. Ann Oncol, 2021, 32(suppl_5):S1283-1283S1346.

[11]Xu BH, Zhang QY, Zhang P, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869.

[12]Zhang QY, Sun T, Yin YM, et al. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study[J]. Ther Adv Med Oncol, 2020, 12:1758835920963925.

[13]Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 379(20):1926-1936.

[14]Cristofanilli M, Rugo HS, Im S, et al. Overall survival (OS) with palbociclib (PAL) + fulvestrant (FUL) in women with hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): Updated analyses from PALOMA-3[J]. J Clin Oncol, 202139, (15_suppl):1000-1000.

[15]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer[J]. N Engl J Med, 2022, 386(12):1143-1154.

[16]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-Low advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, 2022.

注:Ribociclib 乳腺癌适应症尚未在中国大陆获批。本资料目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知的水平、非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。