脂蛋白(a)管理的7条建议，我国发布科学声明

脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素。新的数据表明，即使在有效控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的情况下，Lp(a)也会增加心血管事件的风险。许多证据表明，Lp(a)是潜在的血脂管理靶点。在中国人群中，应如何预防和控制Lp(a)升高呢？近日，北京心脏学会发布科学声明，阐述了Lp(a)与心血管疾病的关系以及中国人群中Lp(a)升高的临床管理要点。

图 中国人群中的Lp(a)

备注：ASO=反义寡核苷酸，CAD=冠状动脉疾病，CAVS=钙化主动脉瓣狭窄，siRNA=小干扰RNA。

7项专家意见汇总

Lp(a)概述

Lp(a)仅在肝脏中合成，主要由肝脏中的LDL受体清除，部分通过肾脏和其他途径清除。Lp(a)水平通常具有偏态分布特征，约70%的人低于30 mg/dL。在江苏省9238名接受常规体检的健康人中，Lp(a)水平中位数为5.6 mg/dL，女性和男性第80百分位分别为20.7 mg/dL和14.5 mg/dL。

Lp(a)水平主要取决于LPA多态性（约70%-90%），但一些非遗传因素也可能与Lp(a)水平有关。在慢性肾脏疾病患者中，血清Lp(a)水平随着肾小球滤过率的降低而升高。此外，大多数肝病患者的血清Lp(a)水平降低，甲状腺功能减退患者的血清Lp(a)水平升高。尽管血清Lp(a)水平与年龄或性别无关，但绝经后女性的激素替代疗法可显著降低血清Lp(a)水平。

对于普通人群，建议每个人一生中至少检测一次Lp(a)水平，来筛查Lp(a)水平极高者（≥180 mg/dL [≥430 nmol/L]）。这些Lp(a)水平极高者的ASCVD终生风险非常高，于杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者相近。

Lp(a)的可能致病机制

基因组学、流行病学和孟德尔随机化研究表明，Lp(a)水平升高是各种心血管疾病的独立危险因素，包括冠状动脉疾病、缺血性卒中和钙化性主动脉瓣狭窄。Lp(a)水平升高也是预测家族性高胆固醇血症和2型糖尿病（T2DM）患者心血管疾病的危险因素。

Lp(a)的病理生理功能尚不完全清楚。考虑到其生物学结构，Lp(a)可能比LDL-C更容易诱导ASCVD。Lp(a)含有一种独特的蛋白质，即apo(a)，apo(a)对Lp(a)的致动脉粥样硬化的作用至关重要。

在所有脂蛋白中，Lp(a)是OxPL的主要载体。OxPL表现出重要的促炎和致动脉粥样硬化特性，通过激活内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞中的促炎信号，诱导动脉壁的炎症反应。由于具有凝血酶原和促炎特性，Lp(a)可以促进ASCVD的发生和发展。最近的研究表明，Lp(a)参与了瓣膜和血管钙化的发生和发展，具体机制尚不明确。

Lp(a)升高的综合管理

1.生活方式干预

饮食和运动干预不能直接降低Lp(a)水平，然而积极的控制其他可逆的心血管风险因素对于降低Lp(a)水平升高患者的总体心血管风险至关重要。对于Lp(a)水平升高而ASCVD风险较低的患者，应鼓励生活方式干预。中、高ASCVD风险者，建议除了生活方式干预外，还应接受降LDL-C治疗。

2.他汀类药物

降低LDL-C水平也有助于降低由Lp(a)升高引起的心血管风险。2018 ACC/AHA胆固醇指南建议：对于中等ASCVD风险（10年风险7.5%-19.9%）者，Lp(a) ≥50 mg/dL或≥100 nmol/L是一个合理的危险因素，可考虑中高强度他汀类药物治疗。然而，Lp(a)升高引起的心血管风险并不能通过降脂药物（如他汀类药物）或者保持正常的LDL-C水平完全消除。

建议对于Lp(a) ≥30 mg/dL的ASCVD患者，给予他汀类药物治疗直至LDL-C水平低于55mg/dL。

3.烟酸

烟酸可降低约23%的Lp(a)水平，然而不能降低患者的心血管风险。专家组建议进一步探究烟酸在降低Lp(a)水平方面的临床价值。

4.PCSK9抑制剂

现有数据表明，靶向PCSK9的单克隆抗体和靶向PCSK9信使RNA的小干扰RNA可以降低Lp(a)水平约20%～30%。对于Lp(a) ≥30 mg/dL的ASCVD患者，中等或最大剂量他汀联合依折麦布或PCSK9抑制剂可以更好地降低LDL-C水平。基于药物经济学和现有证据，不建议使用PCSK9抑制剂来降低Lp(a)作为任何人群的主要目标。

5.脂蛋白单采

脂蛋白单采（LA）后Lp(a)水平可立即降低50%～70%，1周内平均降低30%～35%。英国心脏病学会指南指出，在进行最大强度降脂治疗后，Lp(a) ≥60 mg/dL、LDL-C＞125 mg/dL（3.3mmol/L）的进行性冠状动脉疾病恶化患者，建议使用LA。既往研究表明，常规脂蛋白单采可显著降低心血管风险。

考虑到LA的局限性，专家组不建议将脂蛋白单采作为Lp(a)水平升高的常规治疗。若Lp(a) ≥60 mg/dL，尽管充分进行了降LDL-C指标并控制了其他危险因素，但动脉粥样硬化仍进行性加重，可进行脂蛋白单采治疗。

6.研发中的新药

RNA靶向治疗是最有可能被批准用于降低Lp(a)的干预措施。靶向肝脏LPA RNA的反义寡核苷酸可以沉默apo(a)基因表达，阻断apo(a)合成，从而降低循环中的Lp(a)水平。在已经完成的I期和II期临床试验中，反义寡核苷酸将Lp(a)水平降低了80%以上，并显示出良好的安全性和耐受性。

一项评估反义寡核苷酸疗法Pelacarsen（TQJ230）对Lp(a)水平升高患者心血管结局影响的全球III期临床试验HORIZON正在进行中，这项研究是第一项关注Lp(a)水平升高患者心血管终点的全球研究。我们急切地想知道，降低Lp(a)的RNA靶向疗法是否真的能降低心血管事件风险。

此外，胆固醇酯转移蛋白抑制剂Mipomersen可以降低血浆Lp(a)水平约20%-30%。然而，缺乏证据支持其心血管获益。

文献索引：Jian-Jun Li, Chang-Sheng Ma, Dong Zhao, Xiao-Wei Yan, and on behalf of the on behalf of Beijing Heart Society and Expert Committee. JACC: Asia. 2022 Nov, 2 (6) 653–665.