邹大进教授：消除胰岛素抵抗，去除慢病的“共同土壤”

本文经邹大进教授授权发布。

引言：自20世纪30年代Hinsworth首次报道胰岛素抵抗（IR）临床现象以来，人类对于IR的认识已有90余年。除外糖尿病，当前发现IR还是导致多种慢病的“共同土壤”。

随着研究的深入，人们对于IR的认识已有了长足进步。那么，有关IR的预防和治疗，临床应从哪些方面入手？就此话题，医脉通荣幸邀请到同济大学附属第十人民医院邹大进教授分享临床诊疗建议。

专家介绍

邹大进 教授

·同济大学附属第十人民医院教授、主任医师，博士生导师；

·同济大学医学院肥胖研究所名誉所长；

·上海市代谢与甲状腺疾病研究中心主任；

·2017年首届国之名医；

·中国医师协会内分泌代谢医师分会第一至第四届副会长；

·中国医师协会肥胖专业委员会首任主任委员；

·中华医学会第六、七、八届糖尿病学分会副主任委员；

·中华医学会糖尿病学分会肥胖学组首任组长；

·《中华糖尿病杂志》第二、第三届副主编，《上海医学》第六届副主编；

·现任上海市医学会糖尿病学会前任主任委员；

·上海市医师协会内分泌代谢医师分会副主任委员。

胰岛素抵抗是多种慢病的“共同土壤”

IR是指人体肝脏细胞、肌肉细胞、脂肪细胞、胰岛细胞等对胰岛素失去正常的摄取葡萄糖反应，无法获取血液中的葡萄糖，从而导致血糖水平升高。由于胰岛素降血糖作用明显降低，使胰岛β细胞需要产生更多的胰岛素来降低血糖，并使胰岛功能进行性恶化，IR与高胰岛素血症、高血糖、胰岛功能下降的恶性循环就此产生。

人类对于IR的认识开始于90年前：

➤20世纪30年代，Hinsworth首次报道了IR的临床现象；

➤20世纪50年代，Yallow首次提出IR和高胰岛素血症的概念并获得诺贝尔奖；

➤20世纪80年代，Reaven报道了一组互相紧密联系的症候群，称之为IR综合征或代谢综合征；

➤1995年，Stem提出IR的“共同土壤”学说；

➤21世纪，关于IR的病因、发病机制、危害和处理的研究论文巨量发表，近年对IR有了更深入的了解和认识，产生了一些新药。

邹大进教授指出，随着我国进入老龄化社会，增龄引发的生理改变、更多的伴发疾病、运动量不足、中心性肥胖等均可导致IR，进而老年2型糖尿病患病率增加。IR及伴发的高胰岛素血症、慢性低度炎症是肥胖、高血压、血脂异常、心血管疾病风险增加的重要原因，也增加了降糖治疗的难度。所以，针对IR这一慢病“共同土壤”的预防与治疗尤其重要。

图1 胰岛素抵抗是高血糖及诸多代谢紊乱的共同土壤

铲除慢病“共同土壤”，关注IR的预防与治疗

邹大进教授指出，铲除IR这一慢病的“共同土壤”，需要从生活方式、药物干预等几方面入手。

1.生活方式干预是防治IR的基石

➤强调健康的生活方式：中国大庆研究表明，生活方式干预6年，可使以后14年的2型糖尿病累计发生风险下降43%。健康的生活方式包括适当运动、改变饮食结构、控制总热量摄入、戒烟、限酒等。

➤减重：保持理想的体重，体重指数每降低7%，2型糖尿病的发病风险则降低58%。

糖尿病缓解临床试验（DiRECT研究）显示，对于病程较短、肥胖的2型糖尿病患者，用低热卡（825~853 kcal/d）的饮食使其体重快速下降，糖尿病1年缓解率为46%（对照组缓解率为4%），体重降低>10 kg者2年缓解率达64%。缓解成功的关键不仅是减重，维持减轻的体重更重要，同时缓解IR；

体重减轻10%~15%，大多数患者可得到糖尿病缓解。另一项研究对非肥胖但超重的糖尿病患者观察发现，通过严格的饮食控制减重使大部分患者达到了糖尿病缓解。Roy Taylor教授认为，即便体重指数在相对超重的水平，减轻体重依然可帮助减少胰腺、肝脏甚至肌肉组织中的脂肪，这与减重诱导肥胖的2型糖尿病患者IR缓解的机制相同。

➤其他生活细节：还有一些生活细节有助缓解IR，包括调节肠道菌群、保持口腔清洁、保证良好睡眠和降低各种压力。

2.药物干预

随着研究的不断深入，近年来人们对IR有了更深入的了解，并且产生了新的治疗药物。

（1）可用于无糖尿病及伴糖尿病腹型肥胖患者的药物

有研究显示荷丹片、黄连素及胃肠道脂肪酶抑制剂奥利司他对IR的防治有一定作用。

（2）用于治疗2型糖尿病伴IR的药物（降糖增敏药物）

➤噻唑烷二酮类（TZD）：激活核转录因子过氧化物酶增殖物活化受体（PPAR）γ，促进脂肪细胞分化，减少脂肪异位沉积，发挥缓解IR和持久降糖作用。罗格列酮因不良反应较多，临床较少应用；吡格列酮45 mg可以提高胰岛素敏感性27%，有一定的降低甘油三酯作用。

➤二甲双胍：减少肝脏葡萄糖的输出，改善外周IR，使胰岛素敏感性提高20%，最大有效剂量为1.5~2.0 g/d。

➤TZD与二甲双胍固定复方制剂（FDC）：吡格列酮/二甲双胍FDC可显著降低空腹胰岛素水平，升高HDL-C、降低甘油三酯水平；高胰岛素正葡萄糖钳夹技术检测研究显示，吡格列酮联合二甲双胍增加胰岛素敏感度53%，显著高于吡格列酮和二甲双胍单药组（27%、20%），具有协同增效作用。吡格列酮与二甲双胍FDC降低HbA1c幅度1.58%~2.78%，控制血糖更持久。

➤二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）与二甲双胍FDC：较二甲双胍治疗HbA1c下降更显著，HbA1c<7%率更高（49.2%比34.2%），体重下降1.6 kg，IR改善更明显，低血糖发生率无明显增加，腹泻和腹痛的发生率明显低于二甲双胍组。

➤泛PPAR激动剂：西格列他钠能同时激活PPARγ/δ/α 3种亚型，有胰岛素增敏、降低血糖、降低甘油三酯与游离脂肪酸水平、减少脂肪异位沉积等作用。在2项三期临床研究中，IR者（HOMA-IR>3或体重指数>25 kg/m2或甘油三酯升高和/或HDL-C降低）应用西格列他钠48 mg/d可以降低HbA1c 1.5%，同时缓解IR；水肿、体重增加较TZD药物明显减少，心衰风险不增加。

（3）用于治疗2型糖尿病伴IR的药物（降糖减重药物）

➤胰高糖素样多肽-1受体激动剂（GLP-1RA）：对IR发生的各个环节发挥作用，包括抑制食欲，减少能量过剩，减少脂肪堆积；上调脂联素水平，降低游离脂肪酸水平，降低炎症细胞因子水平；增加肝脏/骨骼肌葡萄糖转运子-4、肝脏成纤维细胞生长因子-21的表达水平；激活细胞内单磷酸腺苷激活蛋白激酶水平，改善外周IR。

➤GLP-1RA与基础胰岛素复方制剂：ⓐ甘精胰岛素利司那肽复方制剂：一项为期24周随机、开放标签、三臂、多中心的中国三期研究显示，在口服药控制不佳的2型糖尿病患者用甘精胰岛素利司那肽复方制剂治疗降低HbA1c 1.9%，对体重、甘油三酯、HDL-C和IR的改善均优于甘精胰岛素及利司那肽单用的效果；ⓑ利拉鲁肽/德谷胰岛素复方制剂1次/d注射，强效控制全天血糖，对既往仅口服降血糖药治疗不达标的2型糖尿病患者治疗32周，HbA1c<7%的达标率89.9%。降低低血糖发生风险且体重获益明确。主要用于既有胰岛素分泌不足又有IR的混合型病因患者。

➤钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：减少肾小管内葡萄糖的重吸收，排除多余的葡萄糖，减少能量过剩，促进脂肪分解为酮体，减轻胰岛素的过度分泌，减少内脏脂肪，减重3 kg，从而减轻全身的IR。SGLT2i还通过逆转大脑IR对脂肪和全身代谢及IR发挥调节作用。

➤SGLT2i与二甲双胍FDC：可协同降糖，同时减轻体重、降低血压、降尿酸。恩格列净与二甲双胍FDC 2次/d治疗24周，可以降低HbA1c 1.9%~2.1%（基线HbA1c 8.6%~8.9%），HbA1c<7%达标率、体重减轻>5%、HOMA-IR降低的患者比例等均优于恩格列净或者二甲双胍单药治疗。

➤α-糖苷酶抑制剂（AGI）：对中国人群的研究表明，阿卡波糖（300 mg/d）较二甲双胍（1 500 mg/d）治疗体重减轻更多、甘油三酯下降更明显，并能改善肠道菌群，提示有较好的改善胰岛素敏感性的效应。

（4）3或4种药物联合治疗

➤SGLT2i与二甲双胍FDC+GLP-1RA或GLP-1RA与基础胰岛素复方制剂：丹麦学者发表的一项队列研究显示此种联合治疗较其他联合方案更有效缓解IR，明显降低主要心血管疾病发生和全因死亡率，低血糖风险最低。

➤TZD与二甲双胍FDC+GLP-1RA或GLP-1RA/基础胰岛素复方制剂：有研究发现对于明显IR新诊断的2型糖尿病起始强化生活方式干预+三联治疗，与指南推荐的阶梯治疗相比更大幅度地缓解IR，使HbA1c<5.8%。

3.代谢减肥手术

用于生活方式和药物干预无效，体重指数>32.5 kg/m2的2型糖尿病患者，缓解严重肥胖驱动的IR。

4.心血管事件的预防

在对111765名成年人进行的前瞻性队列研究中，与血糖正常的人群相比，有≥5个理想的心血管健康指标的糖尿病前期或糖尿病患者发生心血管事件的风险较低或没有明显的额外风险。为此，倡导全民实现以下7项理想的心血管健康指标来做好心血管事件的预防：

➤不吸烟或戒烟>12个月；

➤体重指数<23 kg/m2；

➤体力活动≥150 min/周中等强度体力活动，或≥75 min/周剧烈强度体力活动或≥150 min中等+剧烈强度体力活动；

➤盐摄入量<6 g/d；

➤总胆固醇<4.5 mmol/L（未经治疗的情况下）；

➤血压<120/80 mmHg（未经治疗的情况下）；

➤理想的HbA1c（糖尿病前期<5.7%或糖尿病<6.5%）。