一文了解，肠道微生物失调如何导致CKD以及潜在和现有治疗方法

传统观念里，肠道微生物失调并非导致慢性肾脏病（CKD）的因素之一。但在过去6年里，人们发现越来越多的证据表明，肠道微生物失调与CKD的发生与发展之间存在紧密联系。然而，肠道微生物菌群组成复杂，相应治疗靶点和时机不明确，临床应用有困难。

2022年11月10日，来自欧洲各国的专家在Nature Review of Nephrology上发表了有关肠道微生物失调与CKD之间关系的综述。专家们认为，对于部分CKD患者而言，肠道微生物失调是导致CKD发生发展的罪魁祸首，对因治疗方可有效控制患者疾病进展。因此，专家们总结了已知肠道微生物失调导致CKD的机制，明确了潜在和现有的治疗方法。

一、肠道微生物失调导致CKD的机制

人类胃肠道有一个复杂的微生物生态系统，包括细菌、小型真核生物和病毒，这些微生物被统称为肠道微生物。肠道微生物包含有益微生物，如部分细菌可以发酵膳食纤维，产生短链脂肪酸（SCFAs）。此外，肠道微生物还可以产生维生素，有助于维持胃肠道屏障和免疫稳态。

从新生儿的第一口初乳，再到成人的每日饮食都显著影响了肠道微生物的组成。西方生活方式以及相关饮食，如水果蔬菜摄入较少，动物脂肪和蛋白质摄入较多，不仅与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等慢性疾病相关，也会显著改变肠道微生物的组成，即部分有益微生物数量显著减少，肠道微生物菌群的代谢产物发生显著变化。
正常的肠道微生物菌群会产生多种终末产物，包括对甲酚、吲哚和吲哚乙酸（IAA）等。它们通过肠道被吸收，在肝脏进行结合反应后，成为甲酚硫酸酯（pCS）、对甲酚葡糖醛酸（pCG）和硫酸吲哚酚（IxS），并被释放至体循环中，与白蛋白结合后，依靠肾小管分泌至尿液后排出。当肠道微生物组成改变和/或肾功能恶化，最终导致pCS、pCG、IxS和IAA在血液中蓄积时，会产生有害的生物学效应。因此，pCS、pCG、IxS和IAA等物质被称为尿毒症毒素（UT）。
UT水平过高会导致器官毒性，并改变肠道菌群组成。例如，产生UT的微生物增多，生产SCFAs的有益菌数量减少。这种失衡对肠道的屏障功能有害，可破坏肠道黏液层和减少紧密连接蛋白的表达。随着肠道通透性的增加，细菌衍生物如脂多糖（LPS）将会进入血液，并导致局部和全身的氧化炎症与氧化应激。UT除了累及肾脏外，还可累及神经系统、心血管系统和内分泌系统，造成脑神经失调、心血管疾病以及肥胖和/或糖尿病。总的来说，上述机制被称为肠-肝-肾轴（图1）。

图1 肠-肝-肾轴

肠-肝-肾轴在哪些CKD患者中存在，它与哪些CKD患者的系统性炎症、氧化应激乃至CKD并发症相关，任尚不明确。同时，这也是目前治疗方法临床应用的难点。

二、潜在和现有的治疗方法

目前，学者们总结了3种干预方法有益于CKD患者。一部分方法有益于改善CKD患者生物标志物，另一部分方法还能改善CKD患者的并发症。

01.饮食干预

目前，一系列CKD膳食指南建议CKD患者的食谱应以地中海饮食、植物性饮食和低蛋白饮食为主。规范化饮食的目的是减少蛋白质的摄入，从而减少UT的产生和炎症反应。然而，低蛋白饮食似乎不会改变肠道微生物的组成或患者的代谢。一项Meta分析的结果表明，对于CKD患者或健康人群而言，与正常蛋白饮食的人群相比，低蛋白饮食人群的总体肠道微生物多样性无显著差异。此外，与正常蛋白饮食相比，低蛋白饮食并未改变患者的UT水平或肾功能（基于估算肾小球滤过率[eGFR]和血尿素氮）。值得注意的是，与对照组相比，低蛋白饮食CKD患者粪便中生产SCFAs微生物的丰度较高，然而这种变化不足以改变患者代谢。这表明，单纯的饮食改变，对患者有一定获益，但无法对患者的临床结果产生较大影响。

02.生物干预

除了饮食干预，生物干预在CKD中的治疗潜力也已被证实。本文中的生物干预是指补充益生菌、益生元或合生元。虽然，大部分研究和Meta分析表明，生物干预不能够改善CKD患者的硬终点，如eGFR、血清肌酐、血尿素氮、尿白蛋白水平或心血管事件发生风险。然而，大多数Meta分析发现，生物干预可以降低CKD患者体内UT和炎症标志物（如C反应蛋白和/或促炎细胞因子）的水平。值得注意的是，UT降低仅出现在未接受透析的CKD患者之中，接收肾脏替代治疗的CKD患者则没有显著变化。

生物干预除了有益于肾功能外，它还可改善CKD相关并发症，如心血管疾病、慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）。例如，有小型研究（n = 59）表明，CKD3~4期患者持续补充β葡聚糖纤维14周后，患者的UT和低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平均出现下降，提示可延缓心血管疾病的进展。

不过，许多学者认为，补充益生菌、益生元以及合生元的疗效与个体显著相关，基线时患者肠道微生物组成、肠道屏障能力、肾功能、用药史（例如抗生素）等都可能影响最终疗效。

03.粪便移植

粪便移植是一种历史悠久，可以调节CKD患者肠道微生物组成的干预方法。具体而言，是将健康人群的粪便液灌至患者胃肠道。目前，粪便移植仅被认为是治疗复发性难辨梭状芽孢杆菌的方法，尚未有针对CKD患者的临床研究。不过，在CKD小鼠中，粪便移植可以改善甲酚衍生物的血液蓄积水平，并减少CKD并发症的发生风险。在开展临床研究前，还需进一步研究供体与受体的特征以及粪便移植的持续时间和剂量。

值得注意的是，虽然CKD患者肠道菌群的相关研究史已有10余年，但尚未建立全球标准化的研究方法，并且随着技术的进步，新方法不断涌入研究。此外，由于全球饮食习惯、生活环境、用药情况有较大差异，势必造成肠道微生物组成的巨大差异。因此，尚未有全球适用的标准化治疗方案。不过，随着研究的深入，肠道或可作为部分CKD患者的治疗靶点。

总之，肠道微生物失调与部分CKD患者的疾病发生发展关系密切，标准化和个体化的治疗方案或有益于肾功能，并改善CKD相关并发症。

参考文献：

1. Krukowski H, Valkenburg S, Madella AM, et al. Gut microbiome studies in CKD: opportunities, pitfalls and therapeutic potential. Nat Rev Nephrol. 2022 Nov 10.