ASN Kidney Week 2022丨肾小球疾病病例分享学习会

肾小球疾病是病因、发病机制、临床表现、病理改变、病程和预后不尽相同的主要累及双肾肾小球的一组疾病。可分为原发性、继发性和遗传性。目前，原发性肾小球疾病，占肾小球疾病的大多数，是导致我国慢性肾衰竭主要原因之一。

2022年11月4日，在美国肾脏病协会（ASN）举办的2022肾脏周（Kidney Week）学术会议上，来自美国、英国的临床医生和病理学学家共同分享了2例肾小球疾病病例。

病例1：扑朔迷离的继发性膜性肾病

来自俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心的Brad Rovin教授介绍了病例1的基本情况、现病史、体格检查、用药史、实验室检查结果。

基本情况：患者，男性，20岁，患有重症肌无力，4岁时摘除胸腺，导致甲状旁腺功能减退，合并病态肥胖、睡眠呼吸暂停和哮喘。

现病史：两个月前接受过肺孢子菌肺炎（PCP）治疗。因下肢水肿加剧，就诊于肾内科。就诊前足部出现水肿，就诊时已进展为大腿水肿，无其他症状。

体格检查：身体质量指数（BMI）为54kg/㎡，血压119/72mmHg，膝盖以上有凹陷性水肿，无其他异常。

用药史：吡斯的明、霉酚酸酯（MMF）100mg bid，强的松20mg/d，赖诺普利 10mg/d，左旋甲状激素，骨化三醇以及钙片。

实验室检查：血清肌酐为1.34mg/dL，基线值为0.9~1.1mg/dL。24h尿蛋白超过30g。抗核抗体（ANA），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA），C3补体，C4补体，抗双链（ds）-DNA抗体和肝炎血清标志物均正常。医生增加强的松剂量至60mg/d，患者入院并接受肾活检。

来自克利夫兰诊所的病理学家Leal Herlitz教授介绍了该患者的肾活检结果，肾活检结果见图1~3。

图1 病例1的低倍显微镜肾活检结果

显而易见，图1 A中粉色物质都是血凝块，血凝块较多与患者的BMI较高有关。图1 B则是该患者肾活检整体样本。图1C和D为肾活检结果中较为完整的肾小球。低倍显微镜检查结果发现，肾小球未见明显增殖。

在采用高倍镜检查（图2）后，Herlitz教授发现肾小球间隙有血管生成，并发现微小管间质纤维化，斑片状急性小管损伤。造成上述损伤的原因是因为免疫介导吗？

图2 病例1的高倍显微镜肾活检结果

免疫荧光检查（图3）后发现，IgG、K、λ、C3荧光检查正常，IgM、免疫球蛋白A（IgA）、抗磷脂酶A2受体（PLA2R）为阴性，因此患者并非微小病变肾病或IgA肾病。

图3 病例1的免疫荧光肾活检结果

强的松剂量增加后，血清肌酐降至1.1mg/dL，尿总蛋白肌酐比（UPCR）为13g/g，血清抗PLA2R为阴性。水肿改善，上肢内侧和躯干外侧出现新的黄斑皮疹。

鉴于患者的上述症状、现病史、用药史、活检结果以及对强的松治疗有反应，Rovin教授怀疑患者为继发性膜性肾病。在继发性膜性肾病中，60%~70%的患者继发于自身免疫性疾病，5%的患者继发于肿瘤，20%~25%的患者继发于感染和药物使用。由于本例患者的免疫标志物正常，排除继发于自身免疫性疾病。经查，排除梅毒感染（膜性肾病患者最常见的感染）和肿瘤。因此，本例疾病的发生可能与患者复杂的用药史相关，如PCP治疗相关的抗生素。Rovin教授坦言，目前尚未明确患者继发性膜性肾病的继发原因，但经过调整强的松和MMF的剂量，患者的肾病综合征症状暂时缓解。然而，与会专家讨论后一致认为，患者应接受更多检查，明确病因。

此外，Rovin教授表明，对于继发性膜性肾病而言，患者出现免疫标志物异常，如有相关抗体，也不能确定继发原因为免疫异常。在一项研究中，共纳入270例肾活检确诊膜性肾病患者，其中220例患者抗PLA2R抗体阳性。在这220例患者中，有9例继发于恶性肿瘤，1例继发于丙肝，4例与非甾体抗炎药使用史相关。总之，在诊断、鉴别膜性肾病时，应特别注意患者的病史。

病例2：治疗IgA肾病前，应检查患者是否有IBD

来自英国莱斯特大学的Jonathan Barratt教授介绍了病例2患者的基本情况、现病史、既往史、体格检查和实验室检查结果。

基本情况：患者，男性（变性者），29岁。

现病史：近期肾结石，发生肾结石1周后出现紫癜性皮疹。服用强的松60mg/d后，皮疹消退，但患者并未停药。

既往史：16岁确诊克罗恩病，经英夫利昔单抗和柳氮磺吡啶治疗后，症状得到较好控制。患者因关节病变服用了羟氯喹。患者体内植入节育器，长期使用睾酮素。

体格检查：血压110/70mmHg。

实验室检查：患者出现肉眼可见血尿，尿中有棘细胞，随机UPCR为2.6mg/mg。基线血清肌酐为0.7~0.8mg/dL，现血清肌酐为1.1mg/dL。皮肤活检发现白细胞破坏性脉管炎、IgA染色阴性，ANA阳性（1:320，高于基线1:160）。抗ds-DNA抗体、抗smith抗体，抗可溶性抗原（ENA），抗组蛋白阴性，C3、C4正常，ANCA阴性，肝炎血清阴性，狼疮抗凝物阴性，抗心磷脂抗体（ACA）阴性。

Herlitz教授介绍了该患者的肾活检结果，肾活检结果见图4~7。

图4 病例2的肾活检整体样本

图5 病例2的低高倍镜检查结果

在图5 A的肾小球细胞中可见显著基底膜增生（绿圈标识），图5 B显示肾小球细胞可见白细胞浸润，但并不常见，只在2~3个肾小球细胞中出现。图5 C的肾小球中可见急性新月形细胞和纤维细胞（红圈标识）。图5 D和E也可见纤维细胞或基底膜增生。此外，Herlitz教授还发现多个肾小球硬化或节段性硬化（图6）。

图6 病例2肾活检中的硬化肾小球

备注：图6 A为硬化肾小球，图6 B为节段性硬化肾小球

免疫荧光检查结果显示IgA、C3补体、Kappa和Lambda阳性，IgG阴性（图7）。

图7 病例2肾活检的免疫荧光检查结果

肾活检结果表明患者为IgA肾病。肾活检共采集了20个肾小球，其中有7个肾小球整体硬化，2个肾小球节段性硬化，3个肾小球伴急性新月形细胞和纤维细胞，约30%的肾小管间质纤维化。牛津病理分级为M1、E1、S1、T1、C1。

与会的其他专家提出了该患者的治疗方案，如使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体阻滞剂（ABR）控制血压。在使用免疫抑制剂等方面，与会专家和现场观众存在一定分歧。有专家认为现有指标不足以开展免疫抑制剂治疗，但现场有观众提出可以尝试开展免疫抑制治疗。

Barratt教授提出，是否使用免疫抑制剂，使用何种免疫抑制剂，应取决于患者的病史。16岁时，患者确诊克罗恩病，是一种炎性肠病（IBD）。研究提示，IBD与IgA血管炎/IgA肾病有密切关联。

2022年发表的一项法国回顾性研究显示，有IBD病史的患者极易发生IgA血管炎。该研究总计入组43例IgA血管炎患者，其中38例患有IBD，IBD病史中位数为9.2年。值得注意的是，在治疗IBD的过程中，许多患者接受的治疗方案与IgA血管炎重合。以肿瘤坏死因子α（TNF-α）阻滞剂为例，89%的IBD患者会接受TNF-α阻滞剂治疗，平均使用时间为31.5个月。在15例停用TNF-α阻滞剂治疗的患者中，有6例患者复发IBD和IgA血管炎。

Barratt教授建议，若肾内医生发现IgA肾病患者有IBD病史，应与消化内科的同仁共同会诊，并着重了解患者的IBD治疗史，这或对IgA血管炎和IgA肾病的治疗有所助益。更重要的是，IBD与IgA肾病互相关联，应共同治疗，方可改善患者长期预后。

参考文献：

1.Leal Herlitz，Brad Rovin，Jonathan Barratt, et al. Case Studies in Glomerular Diseases 2022. In-person. Kidney week 2022. Nov 4,2022.