2022 CSCO｜曾浩教授：谈“核”不必色变，核素治疗前列腺癌安全可靠

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前言

第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5-12日在北京、济南、哈尔滨以线下、线上相结合的形式隆重召开。今年大会的主题是精准创新、智慧人文，携手全国各肿瘤领域的专家学者，进行深入的学术交流和科技合作，分享临床研究和创新成果，深入研讨多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科发展。在11月9日下午线上举办的前列腺癌专场2中，四川大学华西医院曾浩教授详细介绍了核素治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域应用的进展和安全性因素，医脉通特此整理如下。

mCRPC骨转移患者核素治疗进展

mCRPC是前列腺癌的终末阶段，约90%的mCRPC患者合并骨转移，这类患者整体预后更差，5年生存率显著降低。mCRPC骨转移患者预后不佳的原因在于骨骼相关事件（SRE）的发生，SRE不仅会增加患者的死亡风险，还会严重影响患者的生存质量。值得关注的是，mCRPC患者不同阶段的某些药物治疗也会导致SRE发生，例如新型内分泌治疗导致的骨质疏松会引起SRE的增加，因此曾教授表示临床迫切需要新的治疗方式以解决这一矛盾。

近几年来，核素治疗在前列腺癌领域大放异彩，已成为骨转移的重要治疗方法。其原理在于利用放射性核素发射出的射线，靶向性地直接作用于病灶部位（靶向结合）抑制或杀伤病变细胞。基于目前的一些临床试验结果，镭-223与¹⁷⁷Lu-PSMA-617展示出对mCRPC患者骨痛症状和生存期的显著益处，并获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于mCRPC的治疗，其中镭-223更是在2020年8月中国上市，服务于中国前列腺癌患者的临床治疗。

曾教授介绍现有的mCRPC骨转移核素治疗药物包括钐-153、锶-89、镭-223和¹⁷⁷Lu-PSMA-617，其中钐-153、锶-89仅能缓解患者的骨痛症状、改善SRE。镭-223和¹⁷⁷Lu-PSMA-617既可改善SRE症状又可延长患者的总生存期（OS），使患者获得更多临床获益，这两类核素治疗药物临床应用前景广阔，未来可期！

核素治疗安全性因素

核素治疗对骨转移mCRPC独具优势，但患者往往谈“核”色变。随着公众辐射防护意识的增强，大部分患者认为核素治疗本身可能会对其身体健康产生一些负面影响，周围人群同样担心接受核素治疗患者可能成为一个活动性、开放性的“放射源”并对其抱有恐惧心理，这也使得患者更加不愿意接受核素治疗。

曾教授指出，患者及公众对于核素治疗的担忧其实没有必要。首先，核素治疗所造成的辐射以及我们在日常生活中接受的辐射，本质上都是同一种类型的能量。辐射广泛存在于我们生活的方方面面，据统计，正常人平均每年所接受的辐射暴露量为3.6 mSV，其中暴露量80%来源于自然环境（空气中的氡气占55%），20%来源于人体自身。核素治疗所造成的辐射并不会对人体的身体健康产生影响，临床还采取了一些有效的辐射防护措施（屏蔽防护、距离防护和时间防护）来控制暴露时间和距离，进一步保障患者的安全。

其次，核素药物在规范使用时对患者的周围人群也是安全的。以镭-223为例，接受一次镭-233治疗骨转移瘤的暴露剂量很小，仅为2.5 MBq，远低于接受一次锝-99m骨扫描检查的暴露剂量（1110 MBq）。并且α粒子（镭-223）的穿透性极弱，纸张或皮肤即可阻挡，所以患者可在门诊接受核素治疗，周围人群不需要额外的防护，注射完成后患者即可回家，其排泄物也无需过多处理。

最后，已有多项研究结果证实镭-223的短期及长期安全性良好。在镭-223的关键数据——ALSYMPCA研究中，镭-223与安慰剂在3/4级的贫血事件发生率（13% vs 13%）、中性粒细胞减少发生率（2% vs 1%）中均没有显著差异。3年随访结果显示，镭-223长期安全性良好，骨髓抑制（所有级别, CTCAE）≤3% ，继发恶性肿瘤（SPM）发生率极低（镭-223组出现4例，安慰剂组出现3例），且镭-223组有更多的患者存活（14% vs 7%）。在一项长达7年的REASSURE真实世界研究中，镭-223的药物相关不良事件（AE）发生率为38%，其中血液学异常的发生率仅为13%，其长期安全性再次得到验证。综上，曾教授总结核素治疗（特别是镭-223）的安全性有目共睹，值得信赖。

核素治疗安全性对前列腺癌患者全程管理的影响

随着新型内分泌药物（NHA）、核素治疗以及PARP抑制剂等靶向药物的蓬勃发展，mCRPC治疗也进入到联合治疗的时代。为阐明核素治疗与其他药物联合治疗mCRPC的治疗效果和安全性，曾教授对以下几项重要研究的数据进行了深入解读。

α粒子联合治疗重要研究：

● 2021年ASCO GU上报道的关于镭-223联合恩扎卢胺vs恩扎卢胺治疗mCRPC的II期随机对照研究共纳入47例进展期mCRPC患者，中位随访时间22个月。研究结果显示镭-223联合恩扎卢胺与恩扎卢胺单药相比，有更好的长期获益，OS（30.8个月 vs 20.6个月）、PSA无进展生存（PSA-PFS）(8.9个月 vs 3.38个月)、影像学无进展生存期（rPFS）（11.5个月 vs 7.35个月）。但其安全性结果显示，NHA联合镭-223会增加患者骨质疏松、骨折的发生率。为解决这个问题，研究者尝试在原有联合治疗方案的基础上增加骨保护剂，其III期研究PEACE-3安全性结果于2021年ASCO上公布，证实镭-223+恩扎卢胺联合骨保护剂显著改善了mCRPC患者的骨折风险。曾教授指出，镭-223+恩扎卢胺联合骨保护剂的治疗方案不仅可显著提高患者长期生存，还能降低SRE发生率，值得关注。

● PARPi抑制剂已成为CRPC阶段的标准二线治疗药物，镭-223或可与PARPi抑制剂强强联合更好地治疗mCRPC患者。在2020年ASCO上报道的镭-223联合尼拉帕利用于既往化疗或未经化疗治疗的mCRPC的Ib期研究（NCT03076203）,结果显示接受联合治疗的患者在生存获益上呈现出较好的趋势，12周时，7例受试者中有1例（14%）的PSA下降≥50%，5例（71%）的碱性磷酸酶（ALP）降低≥30%，3例（43%）的ALP降低≥50%，且所有受试者均无ALP进展。未来期待II/III期试验的更多结果公布。

● 2019年公布的镭-223联合化疗的I/II期研究证实，与多西他赛单药组相比，镭-223联合多西他赛组的3/4级AE发生率更低，安全性更高，同时疗效结局呈现出较好的趋势。镭-223联合多西他赛vs多西他赛单药治疗mCRPC的III期研究（DORA）正在进行中，主要研究终点为OS，曾教授表示，期待这一研究的结果成为镭-223联合化疗治疗mCRPC的基石。

β粒子联合治疗重要研究：

● 2021年ESMO大会展示的PSMAddition研究是一项¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合标准抗雄治疗（SOC）vs SOC的III期临床试验，该试验仍在进行中，研究者计划纳入1126名患者，主要终点指标为盲法评估的rPFS，次要终点指标包括PSA较基线下降≥90%的患者比例、进展至mCRPC时间、PFS、安全性和耐受性以及与健康相关的生活质量等，这一结果或可为¹⁷⁷Lu-PSMA-617在前线治疗的应用提供更多参考。

除联合治疗方案外，核素序贯其他药物对于mCRPC患者的生存获益和安全性也起着重要的作用。目前经临床试验证实的、具有可接受的安全性和有效性的序贯方案包括：NHA后序贯镭-223、镭-223序贯化疗、镭-223序贯¹⁷⁷Lu-PSMA。进行中的PSMAfore研究旨在评估NHA进展且未接受化疗的mCRPC患者中¹⁷⁷Lu-PSMA-617 vs NHA序贯治疗的疗效和安全性，其结果也值得我们关注。

小结

综上，曾教授表示mCRPC患者骨转移比例高达84～92%，严重影响着患者的生活质量和生存，临床亟需寻找合适的管理和治疗手段应对这一难题。而核素治疗这一新型治疗模式可以显著改善mCRPC患者SRE并延长患者的生存时间，其短期/长期安全性也得到诸多临床试验和真实世界研究的验证。基于核素治疗可控的安全性，联合或序贯治疗成为可能。目前多项相关III期试验正在开展，核素治疗有望开创前列腺癌患者全程管理的新局面，让我们拭目以待。