张会来教授：免疫检查点抑制剂在淋巴瘤免疫治疗中的进展 | 2022年CSCO学术年会哈尔滨分会场

淋巴瘤免疫微环境失调是导致淋巴瘤疾病进展和耐药的原因之一。因此，免疫疗法在淋巴瘤治疗领域中十分重要；常见免疫疗法包括以下四种类型：免疫检查点抑制剂、双特异性抗体药物、抗体及抗体药物偶联物和嵌合抗原受体T细胞，其中免疫检查点抑制剂近年来在淋巴瘤治疗领域中取得了显著进展。在2022年CSCO学术年会哈尔滨分会场白血病·淋巴瘤专场1会议上，天津医科大学肿瘤医院的张会来教授以“免疫检查点抑制剂在淋巴瘤免疫治疗中的进展”为题，介绍了淋巴瘤免疫治疗的最新进展。

免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中的整体疗效

目前研究较多的免疫检查点为PD-1/PD-L1，其他正在研究中的免疫检查点包括LAG-3、TIM-3和OX40等。2020年BLOOD杂志发表了一项研究表明，炎症型淋巴瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（CHL）和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）对PD-1单抗的应答率高；非炎症型淋巴瘤，如大部分弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、惰性淋巴瘤等，对PD-1单抗的反应差。张会来教授表示，PD-1单抗单药治疗淋巴瘤的CR率较低，需要进一步探索联合方案的疗效；目前国内已批准上市PD-1单抗的适应症多为复发难治性CHL二线及以上的治疗，故免疫检查点抑制剂还需更多的试验数据被推向一线使用。

PD-1单抗联合方案在淋巴瘤各亚型中的进展

PD-1单抗联合方案在CHL中的进展

2021年ASH大会公布了一项帕博利珠单抗序贯AVD方案（表柔比星/长春花碱/达卡巴嗪）一线治疗CHL的II期试验数据，结果表明，纳入的30例CHL患者在单药帕博利珠单抗后的部分分子缓解（PMR）率为36.7%，完全分子缓解（CMR）率为36.7%，序贯AVD方案后CMR提升至100%。中位随访时间33.1个月，无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率均为100%。

多项研究也表明PD-1单抗联合化疗在CHL二线治疗中有显著疗效，包括纳武利尤单抗序贯纳武利尤单抗联合ICE方案、帕博利珠单抗联合GVD方案、纳武利尤单抗序贯纳武利尤单抗联合DHAP方案。

此外，2021年ASH大会发表了一项帕博利珠单抗联合伏立诺他治疗复发难治性CHL的试验结果，纳入的30例病情可评估患者的ORR为73%，CR率为33%，1年PFS和OS率分别为52%和93%。2021年ASH大会发表了另一项纳武利尤单抗联合芦可替尼在免疫检查点抑制剂治疗失败的复发难治性CHL患者中的试验结果，纳入的16例反应可评估患者的最佳ORR为75%，CR为19%，1年PFS率为64%。张会来教授表示，从这两个试验可以看出，PD-1单抗联合其他靶向药物也可以在PD-1耐药的复发难治性CHL患者中取得很好的疗效。

PD-1单抗联合方案在DLBCL中的进展

张会来教授表示，在复发难治性DLBCL患者中，PD-1单抗单药疗效不佳；2020年British Journal of Hematology杂志的一项研究表明在初治DLBCL中，帕博利珠单抗联合R-CHOP（利妥昔单抗/环磷酰胺/长春新碱/多柔比星/泼尼松）方案有很好的疗效；该试验纳入的30例初治DLBCL或3b级滤泡性淋巴瘤患者在接受联合方案后ORR达到90%，CR为77%，且安全性良好。

2021年Journal of Hematology and Oncology杂志发表了一项PD-1单抗在CAR-T治疗后复发/进展的DLBCL患者中的试验结果，研究表明纳入的5例患者，2例达到CR，1例达到PR，这些缓解的患者的PD-1/PD-L1在CAR-T治疗后表达上调。2022年BLOOD杂志的公布的一项研究结果也表明，对于一些CD19 CAR-T治疗后复发难治性DLBCL患者，联合帕博利珠单抗治疗能够促进CAR-T细胞增殖，减少T细胞耗竭，且安全性良好。

PD-1单抗联合方案在NK/T细胞淋巴瘤-鼻型中的进展

2021年ASCO大会上发布了一项信迪利单抗+安罗替尼+培门冬酶夹心放疗方案在I/II期NK/T细胞淋巴瘤-鼻型（ENKTL）患者中的疗效结果，纳入的24例患者ORR达到95.8%，CR为95.8%。

PD-1单抗联合方案在滤泡性淋巴瘤中的进展

2021年ICML会议上公布的一项纳武利尤单抗“免疫启动”序贯纳武利尤单抗+利妥昔单抗一线治疗滤泡性淋巴瘤（FL）的研究结果，纳入的39例患者ORR为92%，CR为54%；中位随访时间17.5个月，12个月PFS率和OS率分别为72%和96%。

除此之外，替雷利珠单抗、放疗联合R/G-CHOP治疗伴有大肿块的初治FL的单中心II期临床研究也正在进行中。

PD-1单抗联合方案在PMBCL中的进展

2019年Journal of Clinical Oncology杂志发表一项纳武利尤单抗联合维布妥昔单抗治疗复发难治性PMBCL的疗效结果（CheckMate 436研究），试验表明纳入的30例患者独立委员会评估的ORR和CR分别为70%和43%。2021年ICML大会更新了该试验的随访结果，中位随访33.7个月，ORR为73%，CR为37%，1年和2年OS率分别为79%和76%，中位OS未达到。张会来教授表示，该试验表明免疫检查点抑制剂和靶向CD30的抗体药物偶联物之间存在协同效应，具有强抗肿瘤活性，该方案可考虑作为复发难治性PMBCL的桥接治疗，且该方案使这类患者长期生存获益。

其他免疫检查点抑制剂的研究进展

张会来教授表示，除了上述PD-1单抗及其联合方案的进展，其他免疫检查点的分子研究也有所进展。张会来教授团队首次发现PD-1/PD-L1和CD73/A2aR腺苷免疫抑制轴共同参与DLBCL的负性免疫调节，介导DLBCL免疫抑制微环境，张会来教授团队认为PD-1/PD-L1抑制剂联合CD73/A2aR抑制剂是未来DLBCL治疗的探索方向；该结果发布于2022年The Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志。

LAG3是另一个备受关注的免疫检查点，能与MHCII类分子结合，使肿瘤细胞免疫逃逸。2022年EHA大会发布了一项Favezelimab（LAG3抑制剂）联合帕博利珠单抗在复发难治性CHL患者中的试验结果，纳入的30例患者的ORR为73%，CR为23%；该试验出现1例4级自身免疫性肝炎。张会来教授表示，该试验安全性结果提示，两个免疫检查点抑制剂联合应用，可能会导致严重的免疫不良反应；除了上述免疫检查点的研究，OX40和Tim-3也在探索中。

小结

张会来教授总结道，随着未来免疫分子新通路和肿瘤免疫逃逸新机制的发现，对耐药机制和更准确生物标志物的深入研究，以及对联合治疗方案的探索，淋巴瘤尤其是复发难治性淋巴瘤患者有望获得更多更好的治疗。

张会来 教授

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师、淋巴瘤内科科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中国医促会肿瘤内科分会副主任委员

中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv、Front Oncol、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届 “国之名医·优秀风范”奖