云上论道｜免疫治疗彰显实力，实现上消化系统肿瘤全部位、全类型、全病程覆盖

“云上论道-上消化道云端对话系列访谈”栏目围绕上消化道肿瘤免疫治疗最新研究进展，聚焦临床热点话题与实践，致力打造肿瘤规范化诊疗阵地。本期特邀福建省肿瘤医院肿瘤科郭增清教授担任主持，携手山东省肿瘤医院消化内科韩淑梅教授和四川大学华西医院胃癌中心杨昆教授，一同详细盘点近年来上消化道肿瘤领域免疫治疗的进展，分享临床诊疗中的真知灼见。

CheckMate-649研究力挽狂澜，胃癌晚期一线免疫治疗拨云见日

自2011年免疫疗法首次被用于黑色素瘤治疗以来，其彻底改变了实体瘤的治疗模式，覆盖的适应症范围迅速扩大，但免疫治疗在胃癌中的探索并非一帆风顺。在治疗线数前移的过程中历经艰辛，多项研究相继折戟。直到CheckMate-649研究取得成功，才带领晚期胃癌全面进入免疫治疗时代。

1免疫治疗在胃癌一线的艰辛探索过程及CheckMate-649研究成功的意义

韩淑梅教授：胃癌是一类侵袭性强、转移性高的疾病，多数患者就诊时已为晚期1。在免疫治疗时代以前，HER2阴性晚期胃癌患者的化疗有效率大约为40%左右，中位总生存期（OS）难以突破一年2。免疫治疗的问世，给晚期胃癌的治疗带来了新的希望。ATTRACTION-02等研究证明了以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗显著改善了晚期胃癌患者的生存获益，奠定了免疫治疗在胃癌中应用的基石。令人惊讶的是，被寄予厚望的KEYNOTE-062研究以及JAVELIN GASTRIC 100研究都相继宣告失败，一时间令免疫治疗的胃癌一线治疗探索之路陷入窘境，但研究者仍在失败中继续前行。在2020年ESMO年会上，CheckMate-649研究如一颗璀璨的明星耀眼出世，使得胃癌一线免疫治疗峰回路转，成功“啃”下晚期胃癌一线这块“硬骨头”。

CheckMate-649是目前随访时间最长的晚期胃癌一线免疫治疗III期研究，研究随访结果在各大学术会议上陆续报道。2022年ESMO GI3上最新公布的中国亚组两年随访结果显示，在所有随机人群中，无论PD-L1表达的高低，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS达 14.3个月（单独化疗组为10.3个月），死亡风险降低37%；在中位无进展生存期（PFS）与客观缓解率（ORR）方面，纳武利尤单抗联合化疗亦优于单独化疗（PFS：8.3个月 vs 5.6个月；ORR：66% vs 45%）。在CPS≥5人群中，获益更加显著：纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为 15.5 个月，化疗组仅为9.6个月，死亡风险降低44%；纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS为 8.5个月，化疗组为4.3个月；纳武利尤单抗联合化疗组的ORR高达68% ，同样优于单独化疗组的48%。晚期胃癌一线免疫治疗的探索虽然历经曲折，但最终凭借CheckMate-649研究的成功，使晚期胃癌全面步入免疫治疗时代。因此，CheckMate-649研究是胃癌免疫治疗之路上的一座里程碑。

图1：纳武利尤单抗联合化疗组与化疗组在PD-L1 CPS≥5和ITT人群中的OS、PFS、ORR3

郭增清教授：化疗时代下的晚期胃癌OS难以突破12个月，ToGA研究打破了12个月的OS魔咒，但是只有不足20%的HER2阳性人群可以从中获益。免疫治疗的加入为HER2阴性人群带来新的希望。

高质量研究数据力证全人群的全面获益

免疫治疗重新定义了晚期胃癌一线治疗的标准。基于CheckMate-649等研究的优异表现，最新的美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌临床诊疗指南均高级别推荐纳武利尤单抗联合化疗方案应用于晚期胃癌一线治疗。

2国外、国内胃癌权威指南推荐纳武利尤单抗在胃癌一线全人群应用的依据

杨昆教授：CheckMate-649研究的结果已经证明纳武利尤单抗联合化疗能为晚期胃癌患者带来全面获益。对于HER2阴性的人群，CSCO指南推荐4FOLFOX或者XELOX联合纳武利尤单抗用于晚期胃癌一线治疗，且根据PD-L1联合阳性评分（CPS）的不同，进行了不同等级的推荐：对于CPS≥5的人群，指南作1A类证据的一级推荐，对于CPS＜5或检测不可及的人群是1B类证据的二级推荐。国内胃癌权威指南推荐纳武利尤单抗在胃癌一线全人群应用的依据大致分为2个方面：纳武利尤单抗在CheckMate-649研究的疗效表现与我国PD-L1检测现状。

虽然CheckMate-649研究3将全人群的OS设置为次要研究终点，但主要终点的统计学效力可以依次向下传导，使得该终点同样具有统计学效力。最后全人群的OS P值以0.0002通过了假设检验。此外，中国亚组一年随访结果显示，在PD-L1 CPS＜1人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为11.8月（单独化疗组为10.6个月），死亡风险降低了31%。对比单独化疗，纳武利尤单抗联合化疗组中位PFS亦有所提高，分别为10.0月和5.8月，疾病进展或者死亡的风险降低49%。从检测角度，中国的胃癌形态学特征和分子遗传学特征复杂，且当下基因检测的费用较高，种种原因导致了PD-L1检测的可及性较差。加之，在真实世界中PD-L1阳性人群的占比更高，未经检测的多数患者也可能从纳武利尤单抗联合化疗当中获益。基于上述原因，临床实践中建议纳武利尤单抗联合化疗方案在胃癌一线全人群使用。

韩淑梅教授：胃癌是一个高度异质性的疾病，存在时间和空间异质性。目前，PD-L1的检测标准及对PD-L1检测结果的判读仍存在待解决的疑问。基于CheckMate-649研究的中国亚组一年随访结果展示，在PD-L1 CPS＜1的人群中，免疫联合化疗相对单纯的化疗的OS、PFS明显获益，客观反应也进一步提升。所以基于以及胃癌诊疗所面临的各种困境，个人观点认为应根据指南推荐建议全人群应用，但需避免严重不良反应的发生。

郭增清教授：CheckMate-649研究在全人群当中取得阳性结果，实现了近十年来中国晚期胃癌疗效的一次飞跃，纳武利尤单抗联合化疗成为了中国首个获批的晚期胃癌一线全人群适应症的免疫疗法，得到了国内外指南一致的最高证据级别推荐。

免疫治疗为食管癌提供一站式、全方位治疗方案

免疫治疗的“长拖尾”效应使部分晚期患者获得了长期生存的希望。相比于胃癌，免疫治疗在食管鳞癌的获益幅度更加显著，扭转了既往食管癌无药可用的局面，不仅改写了晚期食管癌的一线、二线标准治疗方案，而且纳武利尤单抗还率先攻下了术后辅助治疗阵地，进一步扩大了免疫治疗的获益群体。

3免疫治疗为食管癌领域带来的改变及未来探索方向

韩淑梅教授：在免疫治疗时代以前，食管癌的治疗一直以外科和放射治疗为主，内科治疗更多是锦上添花。一旦患者的疾病发展至晚期阶段，即使化疗方案不断更换，病情却进展。食管癌细胞的突变率高、免疫原性强，为免疫治疗获益奠定良好的理论基础。在实践中，免疫治疗从晚期二线、一线到辅助治疗一路过关斩将，不断刷新食管癌患者的生存期长度。在晚期一线治疗中，纳武利尤单抗联合化疗5在全人群的中位OS达到13.2个月，且在PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）≥1%的人群中获益会更加的显著，OS高达15.4月。这些结果为内科治疗树立了极大的信心。

在术后辅助治疗领域，纳武利尤单抗有效降低术后复发和远处的转移的风险。CheckMate-577研究结果显示，辅助免疫治疗组的无病生存期（DFS）达到22.4月，较安慰剂组提高了10月，疾病复发风险降低了33%。在鳞癌患者当中，辅助免疫治疗优势更加明显，其DFS达到29.7月，是安慰剂组的近3倍6。免疫治疗助力可手术食管癌患者获得高质量的长期生存。

图2 纳武利尤单抗联合化疗组 vs. 化疗组在PD-L1≥1%人群和总人群的OS5

图3 纳武利尤单抗 vs. 安慰剂在所有人群中的DFS6

图4 纳武利尤单抗 vs 安慰剂在食管鳞癌中的DFS6

免疫单药或者联合化疗无法使所有食管癌患者获益，精准筛选获益人群、寻找更加有效的治疗模式将是未来的探索方向。目前，研究者已积极开展双免联合（如PD-L1单抗联合T细胞免疫球蛋白）、免疫联合放疗以及免疫联合靶向治疗等相关临床研究。期待未来更多的药物和免疫联合方案的出现，给患者提供更多的个体化治疗方案。

郭增清教授：免疫治疗在食管癌领域大获成功，其从末线治疗逐步拓展至前线，打破了晚期食管癌治疗的困境，显著延长了患者生存期。

免疫治治疗助力 IV 期胃癌更多转化，更长生存

晚期胃癌的转化治疗一直是临床的研究热点。对于初诊无法手术的IV期胃癌，采取以药物为主的综合治疗，可以使部分患者肿瘤降期，重新获得根治手术的机会，从而显著改善预后。

4胃癌免疫转化治疗现状及临床应用经验

杨昆教授：以紫杉醇为基础的三药化疗方案，是IV期胃癌转化治疗的基石。免疫治疗的加入进一步提升转化治疗的ORR。CheckMate-649研究显示，纳武利尤单抗联合化疗的ORR高达66%显著优于单纯化疗，且不受患者PD-L1表达水平影响。该研究结果极大鼓舞了临床医师与患者，有望使更多晚期胃癌患者通过转化治疗再次接受手术。

值得注意的是，免疫转化治疗中仍存在一些问题，需要临床医生进一步探索与思考。首先，在筛选免疫转化治疗最大化获益人群方面，除现在常用的一些生物标志物，如PD-L1 CPS评分、肿瘤突变负荷、MSI状态外，是否可通过观察与免疫治疗疗效呈正相关的不良反应等方式进行优势人群筛查？其次，转化治疗的方案、疗程、剂量以及术前停药时间等问题，均需研究者进一步探索。此外，临床医师应关注转化治疗对于手术的影响。现有胃癌新辅助治疗经验提示，新辅助治疗可能导致患者组织水肿、血管脆性增加、渗液增多等问题，增加手术难度。因此术中要注意对上述问题的应对，以保证手术安全的进行。

韩淑梅教授：目前免疫转化治疗或者新辅助治疗的临床研究在积极开展中。在学术交流过程中发现，相对于单纯的化疗，免疫药物的加入带来了越来越多的pCR病例。消化道肿瘤手术创伤大，势必会破坏患者的正常功能。如果通过内镜、PET-CT、ctDNA等检测手段将pCR的病例筛选出来，使患者避免手术的同时获得高质量的生存，这也是临床未来探索的方向之一。

郭增清教授：近年来的消化道肿瘤领域新药研发可谓日新月异，免疫疗法为消化道肿瘤患者带来巨大的生存获益，也成为其基础疗法。随着研究的深入，免疫治疗未来必将走向精准化、个体化。

专家简介

郭增清  教授

福建省肿瘤医院肿瘤干部病房（二十病区）行政主任；

肝胆胰肿瘤内科主任、临床营养科行政主任兼肿瘤生物免疫治疗中心副主任 

福建省肿瘤免疫治疗质量控制中心副主任 

福建省临床营养治疗质量控制中心副主任 

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会常务委员 

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员 

中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专业委员会常委 

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤营养专家委员会委员 

中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会常务委员 

福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会主任委员

福建省医学会肠外肠内营养学分会副主任委员 

福建省海峡肿瘤防治科技交流协会精准医学专委会副主任委员 

福建省抗癌协会胃癌专业委员会常务委员

杨昆 教授

副教授 博士生导师 

四川大学华西医院胃癌中心主任 

四川大学华西医院金堂医院胃肠外科学科主任 

俄罗斯联邦巴什科尔托斯坦共和国外科医师协会荣誉委员 

四川省肿瘤学会胃癌专委会主任委员 

中国医师协会内镜医师分会腹腔镜青年医师委员会副主任委员

中国医师协会外科医生分会微创外科医师委员会青年委员

中国抗癌协会胃癌专委会委员 

中国抗癌协会胃癌专委会微创学组委员 

中国抗癌协会胃癌专委会ERAS学组委员

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会MDT学组委员 

中国医药教育协会加速康复外科委员会委员 

中华外科青年医师学术研究社胃肠外科研究组委员 

中国西部地区胃癌外科治疗协作组委员

韩淑梅 教授

山东省肿瘤医院消化内科三病区  

副主任医师、医学博士、博士后 

山东省肿瘤医院胃癌多学科诊疗专家组成员 

国家二级心理咨询师 

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员 

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员 

北京癌症防治学会消化道肿瘤精准治疗专业委员会委员 

山东省医学会姑息医学分会秘书 

山东省医师协会肿瘤化疗医师分会委员 

山东省抗癌协会大肠癌分会委员会委员 

山东省抗癌协会姑息治疗分会委员 

山东省疼痛医学会肿瘤放射治疗专业委员会委员

参考文献

1.巴一,周礼鲲.晚期胃癌的化疗选择[J].中国肿瘤临床,2016,(1):21-26.

2.Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3,open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010,376(9742): 687-697.

3.Lin Shen, Yuxian Bai, Xiaoyan Lin, et al.First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 2-year follow-up.ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2022 Abstr P-86.

4.中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南 2022版.

5.Doki Yuichiro,Ajani Jaffer A,Kato Ken et al.Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma.[J].N Engl J Med,2022,386:449-462.

6.Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021;384(13):1191-1203.中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南-2022[M]. 北京:人民卫生出版社,2022.

审批号：1506-CN-2202988