云上论道 | 名家开讲，纳武利尤单抗助力上消化道肿瘤免疫治疗火力“全”开

“云上论道-上消化道云端对话系列访谈”栏目是为肿瘤专家深度交流所搭建的平台，该栏目围绕上消化道肿瘤免疫治疗最新研究进展，聚焦临床热点话题与实践，致力打造肿瘤规范化诊疗阵地。本期特邀中国科学技术大学附属第一医院肿瘤科何义富教授担任主持，江苏省人民医院肿瘤科吴昊教授和海军军医大学第一附属医院胃肠外科罗天航教授担任嘉宾，专家们详细盘点了近年来上消化道肿瘤免疫治疗进展并分享了其临床治疗中的真知灼见。

“三全”时代，上消化道肿瘤免疫治疗异彩纷呈

凭借CheckMate-649、CheckMate-577和CheckMate-648的成功，纳武利尤单抗新增胃癌晚期一线、食管癌辅助治疗和晚期一线治疗的适应症，引领中国上消化道肿瘤免疫治疗正式进入了全部位、全类型和全病程的“三全”时代。

上消化道肿瘤免疫治疗最新研究进展与突破

吴昊教授：在胃癌晚期一线治疗中，2022年ESMO GI公布了中国亚组2年随访的最新结果。从疗效上看，纳武利尤单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥5人群中的中位总生存期（OS）较化疗延长了半年（15.5个月 vs 9.6个月），两年生存率达到39%，客观缓解率（ORR）近70%，中位无进展生存期（PFS）近翻倍（8.5个月 vs 4.3个月），缓解持续时间（DOR）近翻倍（12.5个月 vs 6.9个月）。在所有随机化（ITT）人群中，纳武利尤单抗联合化疗相比化疗也有显著获益，且纳武利尤单抗组未发现新的安全事件1。可以看出，纳武利尤单抗为晚期胃癌一线患者带来了全面的五星获益。

图1 纳武利尤单抗联合化疗组与化疗组在PD-L1 CPS≥5和ITT人群中的OS、PFS、ORR和DOR

在食管癌领域，免疫治疗也渐入佳境。CheckMate-648研究在PD-L1≥1%和ITT人群中均观察到OS延长。在ITT中，纳武利尤单抗联合化疗相比化疗的OS获益具有显著统计学意义（13.2个月 vs 10.7个月，P=0.002），表明纳武利尤单抗联合化疗的获益不受PD-L1表达限制。而在PD-L1≥1%患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的OS获益更为显著（15.4个月 vs 9.1个月，HR=0.54），绝对值提升了6.3个月2。

图2 纳武利尤单抗联合化疗组与化疗组在PD-L1≥1%人群和总人群的OS

上消化道肿瘤围手术期的免疫治疗起步较晚，在食管癌术后辅助治疗阶段，CheckMate-577研究首次证实，纳武利尤单抗用于经新辅助放化疗及完全手术切除后仍有病理学残留（non-pCR）的食管癌及胃食管连接部癌的辅助治疗可以获得翻倍的无病生存期（DFS）获益；在总人群中，纳武利尤单抗与安慰剂的DFS分别为22.4个月和11.0个月（HR=0.69）；在腺癌中，DFS分别为19.4个月和11.1个月（HR=0.75）；在鳞癌中，DFS分别为29.7个月和11.0个月（HR=0.61），获益更佳3。此外，胃癌围手术期治疗中，免疫+化疗、免疫+靶向等多种模式的研究也在开展中。

图3 纳武利尤单抗组和安慰剂组在总人群中的DFS

图4 纳武利尤单抗组和安慰剂组在食管腺癌和食管鳞癌中的DFS

罗天航教授：围手术期治疗是外科医生尤其关注的部分，目前，化疗对围手术期胃癌患者的改善有限且部分患者对化疗不耐受。因此期待未来纳武利尤单抗联合化疗在胃癌围手术期可以达到1+1>2的应用效果。

何义富教授：CheckMate-649、CheckMate-577、CheckMate-648的成功证明了纳武利尤单抗在上消化系统肿瘤中真正做到了全部位（胃癌、食管癌、胃食管连接部癌）、全类型（鳞癌、腺癌）、全病程（辅助治疗、晚期一线、晚期后线）的“三全”覆盖，这在异质性高的上消化系统肿瘤中是难能可贵的。

多点发力，纳武利尤单抗是晚期胃癌一线优选

随着越来越多的免疫检查点抑制剂获批，不同PD-1单抗的选择成为临床难题，尤其是疗效和安全性相当的药物。作为肿瘤医生，为患者制定个体化的方案很重要。

综合评估PD-1单抗临床获益的考量因素

罗天航教授：不同免疫药物的综合获益可以从以下四点考量。首先是高质量研究数据，CheckMate-649是规模最大随访时间最长的晚期胃癌一线免疫治疗III期研究，研究数据也多次在国际会议上发布更新，如ESMO、AACR、ASCO、ESMO GI、ASCO GI等。其次是卓越的疗效，CheckMate-649中国亚组OS的风险比（HR）为0.54，是目前已发布的所有研究中最低的，即降低了死亡风险46%1。然后是良好的安全性，纳武利尤单抗在全球已获批12个瘤种，20个适应症，安全性在多个实体瘤中得到持续的验证。最后是可靠的产品品质，纳武利尤单抗具有独特的全人源单抗设计，具有更低的免疫原性和更高的亲和力，其研发和生产历经大量长期的研究和严格的管理，进口品质为中国患者保驾护航。

何义富教授：临床上可选择的免疫药物越来越多，但大部分的药物是没有头对头对照研究的，临床中需要从多方位考量，对不同药物的不同研究进行科学解读，不同研究的入组患者的基线特征、后续治疗等都是有差异的，不能仅通过对比绝对值数据来衡量药物的疗效。

有效辅助，纳武利尤单抗抑制食管癌术后远处转移复发

近些年，尽管可切除食管癌的多模式治疗不断取得进展，但根治性切除术后肿瘤高复发率仍然是一个严重的问题。术后辅助治疗可以有效阻断远处复发，根据CheckMate-577研究结果，经新辅助放化疗和手术切除的食管癌及胃食管连接部癌术后辅助纳武利尤单抗治疗1年可显著提高无病生存3

食管癌术后复发的危险因素、复发模式及延缓复发的有效策略

吴昊教授：2012年CROSS研究首次在NEJM报道，奠定了术前同步放化疗在局部晚期可切除食管癌中的标准治疗地位4，2021年，CROSS研究10年随访结果再次在JCO上发表，进一步证实了新辅助放化疗的生存优势。相较单纯手术组，术前放化疗组的10年生存率提高13%（38% vs 25%），死亡风险降低40%。复发模式分析中，放化疗可以显著降低局部复发率（21% vs 40%），但是放化疗组累计远处转移率仍高达40%，仅比单纯手术组的50%略有下降5。文献报道，食管癌术后复发危险因素包括肿瘤细胞分化程度、肿瘤浸润深度、有无淋巴结转移和淋巴结转移数量6，术后辅助治疗是延缓复发的有效策略，除了传统的放化疗，免疫治疗也是一种新选择。CheckMate-577研究显示，其探索性研究终点无远处转移生存期（DMFS）在纳武利尤单抗组和安慰剂组中分别为28.3个月和17.6个月，提高10.7个月，且安全性可控3。正是基于该研究，纳武利尤单抗获得NCCN和CSCO指南的双重推荐7。

图5 纳武利尤单抗组和安慰剂组的DMFS

何义富教授：免疫治疗给上消化道肿瘤领域带来了翻天覆地的变化，不但树立晚期治疗的新标准，在围术期也逐渐崭露头角。纳武利尤单抗术后辅助治疗进一步消灭患者体内残留的肿瘤细胞，降低肿瘤复发转移的可能性，为食管癌术后患者带来更长久的生存期。

笃志前行，纳武利尤单抗有潜力应用于转化治疗

晚期不可切除胃癌的转化治疗一直是临床的研究热点。已经有部分研究证实，初始不可切除的 IV 期胃癌患者有望通过有效术前治疗而获得R0手术机会，从而明显改善预后。

胃癌转化治疗的真实世界现状及经验分享

罗天航教授：转化治疗是通过化疗、放疗、靶向、免疫治疗等有效术前治疗使初始不可切除的局部晚期或远处转移患者得以实施以R0为目的的手术切除。但在真实世界中，转化治疗手段有限，若加大化疗剂量，患者很难耐受，因此不是所有的晚期胃癌都可以转化治疗。日本学者Yoshida等8根据胃癌的生物学行为，将Ⅳ期胃癌分为4种类型：I型为潜在可切除型、II型为临界可切除型、III型为潜在不可切除型、Ⅳ型为广泛转移型。其中I型和II型患者适用于新辅助治疗，而转化治疗的优势人群可能来源于III型和IV型，若患者同时伴有TMB-H或MSI-H/dMMR，则更有可能从免疫治疗中获益。转化治疗方案选择不仅要考虑肿瘤转移情况，还要考虑方案的疗效和安全性。纳武利尤单抗联合化疗可用于中国晚期胃癌一线全人群，ORR接近70%1，安全性良好，无治疗相关死亡事件，有潜力应用于转化治疗。

吴昊教授：影像科、病理科、肿瘤内科、外科等多学科会诊对转化治疗同样具有重要意义，我们所追求的不止是R0切除率，延长患者的DFS和OS才是临床的最终目标。免疫治疗联合化疗在胃癌晚期一线中疗效卓越，可以考虑作为潜在的转化治疗方案。此外，免疫联合其他药物的转化治疗也可以作为未来探索的方向之一。

结语

何义富教授：免疫治疗的发展的确为消化道肿瘤带来新的契机，并改变了消化道肿瘤治疗的格局。但免疫治疗仍面临众多临床尚未解决的问题，如免疫治疗优势人群选择，生物标志物筛选，不良反应处理，MDT模式开展等均有待进一步探索或加强。

专家简介

何义富 教授

博士，主任医师，博士生导师

中国科学技术大学附属第一医院消化道肿瘤诊疗亚专科主任

青年领军人才（安徽省卫生厅第五周期学术和技术带头人）

CSCO胃癌专家委员会常委

CSCO食管癌/肝癌/胆道肿瘤/临床研究专家委员会委员

北京市肿瘤防治委员会胃癌专业委员会副主委

国家癌症中心国家肿瘤质控中心胃癌质控专家委员会委员

中国抗癌协会康复会胃肠分会常委

中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员

中国抗癌协会支持治疗专业委员会内科学组副组长

安徽省临床肿瘤学会胃肠肿瘤专业委员会主委

安徽省抗癌协会食管癌专业委员会副主委（候任主委）

安徽省抗癌协会康复与姑息治疗委员会副主委（青年委员会主任委员）

安徽省肿瘤学会青年委员会副主委

安徽省抗癌协会副理事长

安徽省医学会肿瘤内科学分会副主委

罗天航 教授

海军军医大学附属长海医院

海军军医大学附属长海医院胃肠外科

主任医师

中国康复医学会消化分会常务委员

国家自然科学基金评审专家

吴孟超基金会盆腔分会副理事长

中华创伤学会创伤急救与多发伤学组委员

上海市抗癌协会腔镜委员会委员

上海普外科青年学组委员

上海长海医院伦理委员会委员

吴昊  教授

主任医师、副教授、硕士生导师

南京医科大学第一附属医院肿瘤科副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会副秘书长

中国抗癌学会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

中国抗癌学会肿瘤重症学专业委员会委员

中国抗癌学会青年理事会理事

中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会常务委员

参考文献：

1.Lin Shen, Yuxian Bai, Xiaoyan Lin, et al.First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 2-year follow-up.ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2022 Abstr P-86.

2.Doki Yuichiro,Ajani Jaffer A,Kato Ken et al.Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma.[J].N Engl J Med,2022,386:449-462.

3.Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021;384(13):1191-1203.

4.van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2074-84.

5.Eyck BM, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol. 2021 Jun 20;39(18):1995-2004.

6.朱自江, 陈学忠, 牛荣,等. 食管癌患者术后肿瘤复发和转移的危险因素分析[J]. 中国胸心血管外科临床杂志, 2011, 18(6):5.

7.中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南-2022[M]. 北京:人民卫生出版社,2022.

8.YAMAGUCHI K, YOSHIDA K, TANAKA Y, et al. Con- version therapy for stage IV gastric cancer-the present and future［J］. Transl Gastroenterol Hepatol, 2016, 1: 50. doi: 10.21037/tgh.2016.05.12