成人Still病难治疗？一文总结最新综述治疗要点！ | 最新综述

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成人still病（AOSD）是一种病因不明的全身性炎症性疾病，以高热、淋巴结肿大、肝脾肿大、高铁血红蛋白血症和白细胞增多为临床特征。由于AOSD罕见，并缺乏对照研究及疾病缓解与治疗目标标准，故尚无相关治疗指南。在AOSD临床治疗中，常使用非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素（CS）和常规合成疾病缓解性抗风湿药（csDMARDs），对CS和csDMARDs无应答或应答不充分的患者，应用IL-1、IL-6、IL-18、IL-17抑制剂，以及肿瘤坏死因子（TNF）-α或janus激酶（JAKs）抑制剂进行治疗。

最新发表在《国际分子科学杂志》上的一篇综述，重点介绍了AOSD的治疗新进展，本文就以上重点内容进行梳理，以飨读者。

1. 治疗目标和类别

AOSD的主要治疗目标是减少炎症，促进全身和关节症状消退，防止器官损伤和巨噬细胞活化综合征（MAS）发生。目前临床治疗常规使用的NSAIDs、CS和csDMARDs，可能仅适用于中度及自限性疾病患者，对于危重患者与激素依赖型患者，需要二线药物补充治疗。

生物制剂在其他慢性风湿性疾病治疗中的成功应用，促使其用于难治性AOSD治疗。由于 IL-1、IL-6、IL-18和TNF-α在引发和加剧破坏性全身炎症反应中具有重要作用，因此它们在AOSD病理生理中扮演重要角色。

2. NSAIDs、CS和csDMARDs治疗

2.1 NSAIDs

NSAIDs是AOSD，尤其是未出现全身症状患者的一线治疗药物。大约20%的中度或自限性疾病（如低烧、皮疹、关节痛）患者通过NSAIDs达到临床控制。超过80%的AOSD患者使用NSAIDs后未得到缓解，近20%的患者出现不良反应。长时间使用NSAIDs时，需注意其潜在不良反应，包括胃肠道出血和进展为肾或肝功能不全的可能性。

2.2 CS

CS的用药剂量取决于疾病严重程度，每日0.5-1mg/kg强的松是典型的初始治疗方案。对于危及生命及内部器官受累（如严重肝脏受累和MAS）患者，建议使用大剂量静脉脉冲CS治疗。此外，NSAIDs和CS可增加心血管疾病发生风险，考虑到其具有剂量依赖性毒性，应逐渐减少用药剂量，并在疾病缓解后停止用药。

2.3 csDMARDs

csDMARDs是一种类固醇保留剂，常与CS或NSAIDs一起使用，以保证规范化疾病管理。目前尚无csDMARDs治疗AOSD的疗效及安全性评估的随机对照研究。AOSD治疗中，常见csDMARDs为甲氨蝶呤（MTX），其起始用药剂量为7.5-15mg，每周1次，随后增加剂量至25mg/周。

3. IL-1抑制剂

3.1 阿那白滞素

阿那白滞素是一种IL-1R拮抗剂，是首个证实在治疗AOSD全身和关节症状方面有效的生物分子。多项研究表明，疾病早期应用阿那白滞素治疗似乎疗效更好，且安全性良好。

3.2 Canakinumab

Canakinumab是一款针对IL-1的全人源化单克隆抗体，通过抑制下游靶点及避免IL-1β与IL-R之间的相互作用来阻止炎症介质产生。由于canakinumab的半衰期为26天，因此可以每4-8周注射150mg或300mg的canakinumab。多项研究表明，Canakinumab在AOSD治疗中具有良好疗效与安全性。

3.3 Rilonacept

Rilonacept是一种富含IL-1酪氨酸的釉原蛋白多肽（trap）分子，其半衰期较anakinra更长，与IL-1α和IL-1β具有很强的亲和力。Rilonacept用药剂量为160 mg/周时，可以缓解AOSD患者临床症状，并诱导耐药性患者的长期缓解。同时，Rilonacept也具有类固醇保留剂作用。此外，研究表明Rilonacept在难治性AOSD患者治疗中具有良好疗效与安全性。

4. IL-6抑制剂

4.1 托珠单抗

托珠单抗是一种靶向白介素-6（IL-6）受体的全人源化单克隆抗体，通过识别可溶性及膜结合的IL-6受体，精确阻断IL-6结合。一些观察性研究和病例报告证实，托珠单抗治疗AOSD，可有效减轻患者全身和关节症状，其临床有效率为64%-100%。此外，研究表明托珠单抗可有效治疗MAS、肺动脉高压和血栓性血小板减少性紫癜等AOSD相关并发症。托珠单抗常见不良反应为轻度感染、注射部位反应、中性粒细胞减少和肝毒性。由憩室炎引发的严重感染和肠穿孔是托珠单抗的罕见严重不良反应。

4.2 Sarilumab

Sarilumab是一种靶向白介素-6（IL-6）受体的全人源化单克隆抗体，同时也具有类固醇保留剂作用。在全身性AOSD中，高水平IL-6抗体的中和能力可能较托珠单抗更强，因此直接抑制IL-6受体或可有助于更彻底地降低IL-6的促炎活性，基于以上假设，Sarilumab或可用于难治性AOSD治疗。

5. IL-18抑制剂

5.1 Tadekinig Alpha

Tadekinig Alpha是一种新型重组人白介素18结合蛋白（IL-18 BP），以强亲和力结合IL-18，随后阻止TNF-α、IFN-γ和IL-1的释放。一项多中心研究表明，Tadekinig Alpha在AOSD治疗中具有潜在疗效，且安全性可接受。

5.2 AVTX 007

AVTX 007是一种全人源，高亲和力的抗IL-18单克隆抗体，目前正在研究其在自体炎症性疾病（包括AOSD）治疗中的疗效、安全性及耐受性。

5.3 APB R3

APB R3是一种长效重组融合蛋白，由IL-18BP通过多肽接头与抗人血清白蛋白Fab片段相连而形成。截至2021年10月，韩国正在开展一项关于APB R3治疗AOSD的早期研究。

6. IL-17抑制剂

IL-17可募集中性粒细胞发挥保持炎症表型存在的作用。据报道，AOSD患者中IL-17水平升高，故应用具有类固醇保留剂作用的IL-17抑制剂治疗AOSD患者或许是种可能。

司库奇尤单抗是一种直接抑制白细胞介素-17a的全人类单克隆抗体。由于其具有良好安全性，目前已获批用于治疗银屑病、强直性脊柱炎（AS）、放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）和银屑病关节炎（PsA）。

7. TNF-α抑制剂

7.1 英夫利西单抗

多项研究表明，英夫利昔单抗在难治性AOSD、严重疾病活动性AOSD、耐多药AOSD治疗中具有良好疗效。

7.2 依那西普（ETN）

ETN是一种人源化的重组可溶性75kDa与TNF-α受体融合蛋白，一项开放标签研究显示，对csDMARDs耐药的活动性关节炎AOSD患者，ETN可明显改善其关节炎症状，且不良反应（AE）不显著。

7.3 阿达木单抗（ADA）

由于样本量小，缺乏相关研究，ADA在AOSD治疗中的安全性和有效性尚不确定。

8. IFN-γ抑制剂

由于IFN-γ在AOSD发病中具有重要作用，因此，阻断IFN-γ可能有效治疗伴或不伴MAS的AOSD。依帕伐单抗是一种全人源化单克隆抗体，可抑制受体二聚化和信号转导，以中和游离和受体结合的IFN-γ。

9. janus-激酶（JAKs）

9.1 巴瑞替尼

多项研究表明，巴瑞替尼在难治性AOSD患者、对生物治疗和csDMARDs均无应答的AOSD患者治疗中具有良好疗效。

9.2 托法替布

研究显示，托法替布治疗难治性AOSD后，部分患者症状得到缓解，表明托法替布或可用于AOSD，特别是关节炎症状治疗。此外，托法替布可降低AOSD患者对类固醇药物的需求。

9.3 Ruxolitinib

研究表明，JAK1/2抑制剂Ruxolitinib可显著降低实验小鼠模型中免疫修饰性IFN-γ和其他细胞因子的增殖和活化。

10. GM-CSF抑制剂

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）与GM-CSF受体a（GM-CSFRa）结合后，炎症病变中巨噬细胞和中性粒细胞数量与功能增加，导致促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23和TNF-α）分泌过多。

GM-CSF抑制剂中，Mavrilimumab（CAM-3001）是一种直接抑制GM-CSFRa的IgG4单抗，而Otilimab （MOR-103）是一种与GM-CSF结合的 IgG1单抗，可阻止促炎细胞因子释放。基于多项循证证据，证实GM-CSF抑制剂可用于慢性关节型和全身性AOSD治疗。

11. NLRP3炎性小体抑制剂

由于炎症小体NLRP3及其组分在自身炎症过程中发挥作用，目前已探索各种能够结合NLRP3并导致IL-1释放的药物。其中，Dapansutrile（OLT1177）是一种直接抑制NLRP3的口服活性β-磺酰腈。口服不同剂量Dapansutrile可显著减轻关节疼痛和肿胀，促进促炎细胞因子（尤其是IL-6）减少。基于Dapansutrile的良好疗效及安全性，其可作为AOSD患者，尤其是关节受累患者的潜在治疗方法。

12. 长非编码RNAs

长非编码RNAs（lncRNAs）是必不可少的免疫应答调节因子，其表达与促进AOSD病理生理学的特定途径或细胞因子相关。AOSD患者血液中NEAT-1（核富集丰富转录本1）水平与环孢素或抗IL-6治疗后其他 lncRNAs的表达密切相关。临床治疗中，或可根据发现的不同类型的lncRNAs特征，了解主要参与AOSD发病机制的细胞因子轴或组，助力达标治疗及患者管理。

13. 其他治疗方法

13.1 利妥昔单抗（RTX）

RTX是一种人源化、嵌合的单克隆CD20抗体，可阻断T细胞激活和促炎细胞因子产生。临床用于治疗类风湿性关节炎。少数病例研究表明，RTX（375 mg/m2，间隔4周给药两次）或可有效治疗难治性AOSD。

13.2 阿巴西普

阿巴西普（CTLA4IgFc）是一种共刺激调节剂，通过与抗原呈递细胞（APCs）上的CD80和CD86受体结合，阻断其与T淋巴细胞上CD28受体的相互作用，减少T细胞活化。研究表明，阿巴西普或对对csDMARDs，抗TNF-α药物，甚至IL-1受体拮抗剂耐药的AOSD患者有效。

13.3 免疫球蛋白（IVIGs）

图1简要总结了现有研究治疗AOSD的抗细胞因子疗法。

图1 AOSD的抗细胞因子疗法汇总

14. MAS治疗

由于IL-1β是AOSD发病机制中的重要炎症介质，因此，对于常规治疗及生物制剂治疗无应答的AOSD患者，抑制IL-1信号传导为有效治疗策略。多项研究表明，阿那白滞素可有效治疗AOSD合并MAS患者，其治疗机制涉及抑制IL-18转化为活性细胞因子。共识建议IL-1抑制剂可作为一线生物治疗选择，尽早用于全身性AOSD治疗，并在AOSD合并MAS患者治疗中作为一线和二线生物治疗选择。

参考文献：Macovei LA, Burlui A, Bratoiu I, el at. Adult-Onset Still's Disease-A Complex Disease, a Challenging Treatment[J]. Int J Mol Sci. 2022 Oct 24;23(21):12810.