2022 ASH | 靳凤艳教授：抗CD38单抗四药联合巧出招，高危NDMM困局或可解

美国血液学会（ASH）是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。第64届ASH年会中多项关于抗CD38单抗应用于多发性骨髓瘤（MM）治疗的最新进展公布，医脉通抢先整理了以抗CD38单抗为基础的四药联合方案用于高危MM一线治疗的研究数据亮点，并特邀吉林大学白求恩第一医院靳凤艳教授进行精彩解读，大家先睹为快！

【Poster 3238】GRIFFIN研究临床相关亚组最终分析¹：D-RVd治疗加深适合移植高危NDMM患者深度缓解

GRIFFIN研究共纳入207例（n[D-RVd/RVd]=104/103）适合移植新诊断MM（NDMM）患者，所有患者均接受4个周期（21天/周期）D-RVd/RVd诱导治疗、自体造血干细胞移植（ASCT）、2个周期D-RVd/RVd巩固治疗以及24个周期（28天/周期）R±Dara维持治疗。

对研究中≥65岁、国际分期系统（ISS）III期、细胞遗传学高危（HRCA）（具有≥1种下列HRCA：del17p、t[4;14]、t[14;16]）、修订的HRCA（具有≥1种下列HRCA：del17p、t[4;14]、t[14;16]、t[14;20]或1q获得/扩增）、伴1q获得/扩增、1 HRCA（根据修订的HRCA，下同）、1q获得/扩增合并1 HRCA、≥2 HRCA患者进行亚组分析。

结果显示，维持治疗结束时，在≥65岁、HRCA、伴1q获得/扩增合并1 HRCA、≥2 HRCA亚组中，与RVd相比，接受D-RVd治疗的患者严格意义的完全缓解（sCR）率更高，在其他亚组中两组sCR率相似（表1）；在所有亚组中，D-RVd组的微小残留病（MRD）阴性率均高于RVd组（表2）。中位随访49.6个月时（最终分析），除伴有≥2 HRCA亚组外，各亚组中D-RVd组患者无进展生存（PFS）率较RVd组更高（表3）。

表1 GRIFFIN研究各亚组sCR率

表2 GRIFFIN研究各亚组MRD阴性率

表3 GRIFFIN研究各亚组PFS

GRIFFIN研究临床相关亚组最终分析结果显示，D-RVd诱导/巩固联合ASCT及R+Dara维持治疗提高了所有亚组人群的MRD阴性率，且除超高危（≥2 HRCA）亚组外，其他亚组的PFS均有获益。研究结果支持达雷妥尤单抗用于适合移植高危NDMM患者的治疗，期待未来更多数据的支持。

【Poster 3237】MASTER研究扩展随访分析²：MRD状态指导D-KRd巩固治疗策略

MASTER研究评估了在应用D-KRd方案治疗适合移植NDMM过程中，根据MRD状态指导巩固治疗停止的可行性。入组患者分别在D-KRd诱导治疗结束时、ASCT后和每4个周期D-KRd巩固治疗（最多8个周期）后，通过二代测序（NGS）检测MRD状态，连续2次MRD阴性的患者进入无治疗观察和MRD监测（MRD-SURE：定义为连续两次MRD阴性），完成巩固治疗且未出现连续2次MRD阴性的患者继续接受来那度胺维持治疗。

中位随访34.1个月，总体人群（n=123）中，0、1、≥2 HRCA组患者3年PFS率分别为91%、87%和51%（图1），3年总生存（OS）率分别为96%、91%和75%。在118例可追踪MRD状态患者中，81%达到MRD阴性，71%（84例）进入MRD-SURE，0、1、≥2 HRCA组患者进入MRD-SURE的几率分别为66%、82%和63%。在84例进入MRD-SURE的患者中，停止治疗后中位随访24.8个月后，79%（66例）患者仍未接受治疗，包括88%、83%和47%的0、1、≥2 HRCA组患者。对于0、1、≥2 HRCA组患者，停止治疗后2年PFS率分别为91%、89%和54%（图2），2年OS率分别为100%、92%和100%。

图1 总体人群（n=123）中各亚组PFS率

图2 进入MRD-SURE患者人群（n=84）中各亚组PFS率

MASTER研究扩展随访分析结果显示，在D-KRd四药联合诱导、ASCT和MRD指导的巩固治疗后，达到MRD阴性的伴0或1 HRCA的MM患者，在不接受维持治疗的情况下仍具有较长的PFS和OS。超高危MM患者停止治疗后疾病进展风险更高，需要新的巩固治疗策略。研究结果提示该策略将为适合移植高危MM患者提供一个持久停止治疗而不影响疾病控制的机会。

【Poster 4557】MASTER/GRIFFIN研究各风险分层患者分析³：达雷妥尤单抗四药联合方案用于适合移植高危MM一线治疗

MASTER研究共纳入123例接受D-KRd治疗的NDMM患者，其中标危（0 HRCA）占43%，高危（1 HRCA）占37%，超高危（≥2 HRCA）占20%，中位随访时间为31.1个月。GRIFFIN研究共纳入120例接受D-RVd治疗的NDMM患者，包括104例随机化患者和16例安全性导入期（safety run-in）患者，其中伴0、1、≥2 HRCA患者分别占56%、28%、11%，中位随访时间为49.6个月。

MASTER和GRIFFIN研究各风险分层患者分析结果显示，接受以达雷妥尤单抗为基础的四药联合方案治疗的伴0或1 HRCA的NDMM患者可获得较高的≥CR率、MRD阴性率（表4）和2年PFS率（图3）。研究结果支持以达雷妥尤单抗为基础的四药联合方案在适合移植高危MM患者中的一线应用，但在超高危MM患者中的应用需开展更多研究。

表4 MASTER和GRIFFIN研究各风险分层患者缓解结果

图3 MASTER（A）和GRIFFIN（B）研究各风险分层患者PFS

【Poster 1894】网络Meta分析⁴：达雷妥尤单抗联合方案是不适合移植NDMM治疗优选

通过筛选PubMed、Embase、Cochrane数据库和1998-2021年间主要血液肿瘤会议的记录，确定了9项入组接受新型药物治疗的不适合移植NDMM患者的相关随机对照试验（RCT），基于对照组相同原则分为网络1和2。网络1纳入3项RCT、4种治疗方案，以VMP作为共同对照，结果显示，D-VMP四药联合方案疗效更佳；网络2纳入6项RCT、7种治疗方案，以Rd作为共同对照，结果显示，DRd是更优选择。当分析仅限于具有细胞遗传学风险数据的RCT时，对于标危（网络1，D-VMP；网络2，DRd）和高危（DRd）患者，含有达雷妥尤单抗的多药联合方案仍为优选（图4）。该分析证明，无论细胞遗传学风险如何，以达雷妥尤单抗为基础的多药联合方案都是不适合移植NDMM患者的首选治疗方案。

图4 网络Meta分析：总体（A）、高危（B）和标危亚组（C）

【Oral 759】GMMG-CONCEPT研究计划中期分析⁵：Isa-KRd方案用于高危NDMM诱导/巩固治疗前景可期

GMMG-CONCEPT研究中期分析共纳入2017年8月至2020年4月德国17家中心的125例高危NDMM患者，包括99例被纳入计划中期分析意向治疗人群的适合移植患者（TE-ITT-IA）和26例被纳入意向治疗人群的不适合移植患者（TNE-ITT）。高危MM定义为del17p或t（4；14）或t（14；16）或ISS II/III期伴1q21扩增。入组患者接受6个周期Isa-KRd诱导治疗，序贯高剂量美法仑治疗（适合移植患者）或2个周期Isa-KRd治疗（不适合移植患者），以及4个周期Isa-KRd巩固和Isa-KR维持治疗。

GMMG-CONCEPT试验是首项研究Isa-KRd用于适合移植和不适合移植高危NDMM患者的试验。Isa-KRd诱导和巩固治疗实现了巩固治疗后较高的MRD阴性率（表5），且未出现新的安全性问题。该研究显示出抗CD38单抗为基础的四药联合方案在NDMM患者尤其是高危患者中的良好应用前景。

表5 GMMG-CONCEPT研究巩固治疗结束后患者缓解结果

专家点评

MM一线治疗常以蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案为主，但高危患者从中获益不足，根据风险分层采取个体化治疗已经成为共识。CD38是这些年来MM治疗领域中探索极为广泛的靶点，已经有大量研究成果，抗CD38单抗引入临床改善了MM患者生存，其在预后不良的高危MM一线治疗中也具有重要价值。

今年ASH年会上公布的多项临床试验最新进展均表明，在RVd、KRd等标准治疗方案中加入抗CD38单抗的四药联合方案序贯ASCT可以显著提高适合移植高危NDMM患者的MRD阴性率、缓解率和生存率。同时以达雷妥尤单抗为基础的联合方案也已被指南推荐用于适合或不适合移植NDMM的治疗，无论细胞遗传学标危或高危患者，均可从中获益。会议还公布了一项根据MRD状态指导巩固治疗的相关研究，高危MM患者在接受四药联合诱导/巩固治疗后，可能在长期停止治疗的情况下，仍然保持良好的疾病控制状态，未来MRD检测还可能在指导治疗决策上发挥更广泛的作用。抗CD38单抗与目前诸多新型药物的联合疗法在高危NDMM中的应用值得继续探索，也期待目前国内可获得的达雷妥尤单抗联合方案为其他难治人群如虚弱、伴髓外疾病等患者带来福音。

靳凤艳 教授

吉林大学白求恩第一医院 医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师

吉林省中青年科技创新卓越人才

中国老年学和老年医学学会老年病学分会 副秘书长

中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液学专家委员会 主任委员

中国女医师协会血液专业委员会青年委员会 副主任委员

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组 委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会 委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会 委员

中国抗癌协会多发性骨髓瘤委员会 委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟 & 抗淋巴瘤联盟 委员

美国血液学会（ASH）国际会员

主持国家自然基金面上项目3项，以第一或通讯作者在SCI杂志发表论文40余篇

参与多项多发性骨髓瘤指南的撰写

参考文献

[1] Chari A, et al. 2022 ASH. Abstract 3228.

[2] Megala Costa LJ, et al. 2022 ASH. Abstract 3237.

[3] Callander N, et al. 2022 ASH. Abstract 4557.

[4] Maggie Wong, et al. 2022 ASH. Abstract 1894.

[5] Weisel KC, et al. 2022 ASH. Abstract 759.

EM-117502 Approved for Distribution Date：11/25/2022

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