弥题星解 | 宋玉琴、Georg Lenz教授：创新ADC药物Pola精准出击，突破DLBCL一线治疗瓶颈，书写治疗新起点

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

本期弥题

DLBCL是一组可治愈的疾病，但仍有约40%的患者一线治疗后疾病进展或复发，且早期进展/复发患者的结局更差。为了进一步提升DLBCL一线治疗的治愈率，过去二十多年研究者们进行了诸多探索，但均为饮恨离场。那么，DLBCL一线治疗如何突破？治愈率能否更上一层楼？

星解专家

北京大学肿瘤医院

宋玉琴 教授

德国明斯特大学医院

Georg Lenz 教授 

治疗瓶颈——R-CHOP方案一线治疗DLBCL，约40%的患者无法治愈

DLBCL是一种侵袭性淋巴瘤，临床病理和分子遗传特征具有显著异质性，相较于其他淋巴系统恶性肿瘤预后较差。目前R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）是DLBCL的一线标准治疗方案，但难以满足所有患者的治疗需求。

约40%的患者一线治疗后失败，早期复发患者结局较差

患者一线接受标准R-CHOP方案治疗后，仍有高达40%的患者疾病进展或复发（图1），且大多数患者疾病进展发生在24个月内¹。而疾病早期进展严重影响患者总生存期（OS）。一项荟萃研究显示，24个月时无疾病进展（PFS24）的患者OS接近一般人群；而未达到PFS24的患者，疾病进展后中位OS为7.2个月，进展后的5年OS仅为19%（图2）²。

图1 R-CHOP标准治疗的PFS

图2患者5年OS：未达到PFS24 vs. 达到PFS24

高危亚组难以从一线治疗中获得治愈

另外，由于DLBCL具有高度异质性，患者预后具有很大差异。很多高危亚型，如活化B细胞型(ABC)表型、双打击、双表达、老年（年龄＞60岁）、高淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分（3~5分）等，患者也难以从R-CHOP一线标准治疗中获得治愈（表1）³。

表1 高风险亚组R-CHOP治疗的预期结果

更为重要的是，DLBCL的治疗目标是治愈，且一线治疗对于患者的治愈至关重要⁴。据估算，DLBCL二线患者获得治愈的可能性仅约10%^5,6，且后续治疗的成本显著增加。美国真实世界数据研究显示，平均随访45个月，R-CHOP一线治疗后疾病进展并接受移植和/或CAR-T治疗的患者治疗成本约为无进展患者成本的10倍⁷。因此亟需更为有效的治疗方案使更多DLBCL患者在一线治疗时获得治愈。

孜孜求索——诸多研究前赴后继，但均无法撼动R-CHOP“天花板”地位

为了在R-CHOP基础上进一步提高DLBCL治愈率，过去20年来，众多领域学者做出了诸多尝试（图3），包括优化抗CD20单抗、增加靶向药物、增强化疗、维持治疗等，但这些探索均以失败告终。

图3 20年来DLBCL的诸多探索

其中，最为大家关注的PHOENIX研究和ROBUST研究也均未在总体人群中取得显著获益。

ROBUST研究⁸是一项全球多中心、双盲、随机、对照的Ⅲ期研究，在R-CHOP方案中加入免疫调节剂来那度胺（R2-CHOP），一线治疗ABC亚型DLBCL患者；在所有患者中未达到主要终点PFS（R2-CHOP组和R-CHOP组患者的中位PFS均为NR，2年PFS率分别为67%和64%）；次要疗效终点无事件生存期（EFS）、OS也未达到，中位EFS、OS均为NR；ORR分别为69%和65%。结果未能证明R2-CHOP方案可改善ABC型DLBCL患者的预后。

PHOENIX研究⁹也是一项全球多中心、随机、双盲、对照的III期临床研究，旨在评估在R-CHOP中加入BTK抑制剂伊布替尼一线治疗non-GCB DLBCL患者的疗效，但研究结果显示，与R-CHOP组相比，伊布替尼+R-CHOP未改善意向治疗人群（ITT，HR 0.934）及ABC亚型人群（ABC，HR 0.949）的EFS。

突破桎梏——POLARIX研究突破DLBCL一线治疗瓶颈

心向往之，行必能至，经过研究者的不断探索，终于2019年全球首个靶向CD79b的抗体偶联药物(ADC)维泊妥珠单抗（Pola）脱颖而出，POLARIX研究¹⁰证实Pola-R-CHP方案显著改善初治DLBCL患者结局，成为20多年来首个超越经典R-CHOP的治疗方案。

ADC创新机制，“魔法子弹”Pola精准出击

Pola是按照理想设计原则构建的ADC，由Fc段沉默的人源化IgG1抗CD79b单抗、通过酶可裂解连接子搭载MMAE构建而成（图4），集合适的靶点、稳定而定点裂解的连接子和强效的细胞毒药物于一体^11,12。值得一提的是，Pola的疗效不受CD79b表达水平影响，患者在用药前无需检测CD79b的表达情况。Pola基于领先的分子设计在DLBCL治疗中展现出具有前景的疗效及可控的安全性。

图4 Pola结构示意图

较R-CHOP组，Pola-R-CHP显著延长患者PFS

中位随访28.2个月，相较R-CHOP组，Pola-R-CHP组的PFS24率提高了6.5%（76.7% vs. 70.2%），使疾病进展、复发或死亡的相对风险降低27%（图5）。

图5 POLARIX研究：PFS、EFS

而且，Pola-R-CHP组患者两年EFS率更高（75.6% vs.69.4%）；患者缓解时间更持久（HR 0.70；95%CI：0.50-0.98），接受后续抗淋巴瘤治疗比例更低（22.5% vs.30.3%）。

对于伴高危因素人群，较R-CHOP组，Pola-R-CHP组有更好的生存获益趋势

在预后较差的伴高危因素的人群及亚洲人群中，Pola-R-CHP相较R-CHOP的PFS24提升更明显，超过6.5%（图6），更多高危亚组患者能够从Pola-R-CHP方案一线治疗中获得治愈。

图6 Pola-R-CHP相较R-CHOP的PFS24提升

鉴他山之石——Pola-R-CHP方案一线治疗DLBCL患者的德国经验

Pola基于其突破性的疗效和良好的安全性，目前在全球多个国家/地区获批治疗复发难治性及初治的DLBCL治疗。德国明斯特大学医院Georg Lenz教授已积累了丰富的使用经验，近日分享了1例初治DLBCL患者使用Pola-R-CHP方案治疗的实践经验。

病例简述

2022年7月，收治一位67岁男性患者，其主要症状为发烧、盗汗，以及无症状的右侧颈淋巴结病和舌根增生。手术切除右侧颈部淋巴结，并进行舌根活检。

2022年8月，局部病理结果显示，该患者为DLBCL、non-GCB，Ki67阳性率80%，无c-MYC和BCL2易位。进一步进行PET/CT检查和骨髓（BM）活检显示，右侧颈部、舌根淋巴结浸润，无BM浸润。

故评估该患者为Ann-Arbor 分期IIB期；IPI评分2分（年龄> 60，LDH升高）。

在德国，Pola-R-CHP方案多用于IPI评分2~5分的患者，该患者IPI 2分，故Georg Lenz教授给予Pola-R-CHP方案治疗。Pola-R-CHP治疗3个周期后，获得完全代谢缓解（CMR），PET/CT结果显示病灶基本完全消失（图7）；治疗4个周期后，未发现感染、神经病变等相关毒性；目前正在进行第5个周期的治疗。

图7 患者PET/CT结果

现在Pola-R-CHP方案已成为德国DLBCL一线治疗中应用较多的方案。在我国2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）B细胞淋巴瘤指南中，Pola-R-CHP方案也被推荐用于DLBCL患者一线治疗。据了解，Pola即将在中国获批上市，有望书写治疗新起点，为更多DLBCL患者带来治愈的希望。

星解语录

北京大学肿瘤医院宋玉琴教授：DLBCL疾病异质性强，预后差别大，而且中国患者生存明显差于发达国家。Pola是全球首个获批治疗DLBCL的ADC药物，将靶向治疗的选择性与MMAE的强细胞毒性相结合，并且可通过旁观者效应增效，对于DLBCL这一高度异质性的肿瘤来说，是很好的治疗选择。POLARIX研究也证实了Pola-R-CHP方案一线治疗DLBCL能为患者带来更多获益，总人群PFS事件风险降低了27%，并且在较为难治的高IPI评分、ABC亚型、双表达等高危患者中仍有相当出色的表现。不管是作用机制、还是临床研究，Pola都展现出“强效低毒”的特性。现在在Pola即将来到中国，相信未来能成为我们治疗DLBCL患者的可靠武器，让我们共同期待！

德国明斯特大学医院Georg Lenz教授：DLBCL是一组可治愈的疾病，一线治疗是我们治愈DLBCL的重要时机。二十多年来，DLBCL一线治疗瓶颈难以突破，Pola-R-CHP是首个超越R-CHOP疗效的新治疗方案。抗CD79b ADC药物Pola的引入，既提升了R-base免疫化疗的疗效，又维持了良好的安全性特征，而且Pola的疗效与CD79b表达水平无相关性，在患者用药前无需检测CD79b的表达情况，不增加患者的治疗负担。在欧洲，不仅在高危DLBCL患者中，在中低危的DLBCL患者中Pola也逐渐成为主流方案，并且未来有望成为一线治疗的新标准。未来，Pola也可能联合其他新型治疗方案，如小分子药物、双特异性抗体（Glofitamab、Mosunetuzumab）、CAR-T治疗等，相信能使更多DLBCL患者从中获得治愈。

宋玉琴 教授

北京大学肿瘤医院

主任医师、教授、博士生导师

淋巴瘤科副主任，副院长

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤工作委员会秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会主任委员

中国人体健康促进会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国免疫学会血液免疫分会常务委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常务委员

专业从事淋巴瘤临床诊治、新药注册研究及转化研究

曾在北京大学医学部进行博士后基础研究工作、在美国进修淋巴瘤临床诊治

先后承担国家自然科学基金青年基金和面上项目课题5项，科技部重大专项子课题、省级优秀中青年科学家基金及北京市自然基金课题等多项；发表SCI论文40余篇，主译学术专著3部

Georg Lenz 教授

德国明斯特大学医院血液学、肿瘤学和肺病科主任

2002年在慕尼黑开始医学博士生涯，在美国贝塞斯达国家癌症研究所完成博士后奖学金。2009年，他移居柏林，继续在Charité-Universitätsmedizin Berlin担任“恶性淋巴瘤的分子发病机制”教授的科学生涯，并在那里担任血液学、肿瘤学和肿瘤免疫学医学诊所的高级医师，直至2014年。2021年当选为2023年德国淋巴瘤联盟主席

研究重点是恶性淋巴瘤的分子特征。临床上，他专注于研究新型疗法治疗侵袭性淋巴瘤患者的疗效的试验

在《新英格兰医学杂志》、《科学》、《自然》、《血液》和《临床肿瘤学杂志》等同行评审期刊上发表了大量文章，并撰写了多部书籍和书籍章节

University Hospital Münster , Germany

Professor Georg Lenz is the Director of the Department of Hemaology, Oncology and Pneumology at the University Hospital in Muenster, Germany. He started his career as a medical doctor in Munich in 2002 and completed his post-doctoral fellowship at the National Cancer Institute in Bethesda, USA. In 2009, he moved to Berlin and continued his scientific career as Professor of “Molecular pathogenesis of malignant lymphomas” at the Charité - Universitätsmedizin Berlin where he also worked as a Senior Physician at the Medical Clinic of Hematology, Oncology and Tumor Immunology until 2014. In 2021 Professor Lenz was elected to become the president of the German Lymphoma Alliance in 2023.

His research focuses on the molecular characterization of malignant lymphomas. Clinically he focuses on trials investigating the efficacy of novel approaches in the therapy of patients with aggressive lymphomas.

He has published numerous articles in peer-reviewed journals such as the New England Journal of Medicine, Science, Nature, Blood, and the Journal of Clinical Oncology, and he has authored several books and book chapters.