虞巍教授：“精”挑细选——晚期尿路上皮癌的分子分型 VS. 治疗决策

一直以来晚期尿路上皮癌药物研发相对缓慢，含铂化疗方案依旧是临床上晚期尿路上皮癌标准治疗选择。近年来，随着多款新型治疗药物获批，传统组织病理学诊断已无法满足临床需求，分子病理检测的临床应用正在推动晚期尿路上皮癌精准治疗的发展。医脉通特邀北京大学第一医院虞巍教授，为我们解读晚期尿路上皮癌分子分型和目前主要药物靶点，探讨分子病理检测对于晚期尿路上皮癌患者临床用药决策的价值。

专家简介

虞巍 教授

主任医师，博士研究生导师

北京大学第一医院泌尿外科

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌委员会 常委

CUA基础学组委员

CUA尿控中青年医师联盟成员

中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员

北京肿瘤防治学会泌尿专委会常委

北京医学会肿瘤分会青委会委员

从EAU指南看晚期UC临床治疗格局

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是一种起源于包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道在内的所有泌尿道移行上皮的肿瘤，其中膀胱尿路上皮癌在我国泌尿外科临床中最为常见[1]。虽然，欧美相关报道的上尿路尿路上皮癌（Upper urinary tract urothelial carcinoma，UTUC）发病率仅占尿路上皮癌的5%~10%，但是，在中国人群中这一比例更高[1]。2018年全国32家大型医院住院患者的初步调查结果显示，UTUC占尿路上皮癌的比例为9.3%~29.9%，平均为17.9%，这种比例分布的差异可能与发病机制和临床特点不同相关[1]。

根据欧洲泌尿协会（European Association of Urology，EAU）晚期UC指南[2]，铂类耐受患者的一线治疗以含铂化疗为主，二线治疗包括免疫检查点抑制剂、FGFR酪氨酸激酶抑制剂厄达替尼；对于铂类不耐受患者，一线治疗可选用免疫检查点抑制剂治疗；无论是铂类耐受还是不耐受的患者，后续治疗可根据既往治疗方案选择厄达替尼、Enfortumab Vedotin（EV）、Sacituzumab govitecan（SG）和化疗等。

图1 EAU指南推荐晚期UC治疗方法

由此可见，含铂化疗依旧是晚期UC的标准治疗选择，随着免疫检查点抑制剂、厄达替尼和ADC类药物等新型治疗药物的应用，如何优化晚期UC治疗选择是临床亟需解决的问题，其中基于生物标记物的分子分型是指导临床用药决策的探索方向之一。

晚期UC分子和基因组检测的指南推荐

EAU指南[2]对晚期UC的预测性生物标记物进行了相关阐述，主要聚焦在FGFR基因改变、PD-L1检测和TMB（tumor mutation burden）。

FGFR基因改变：近年来最重要的进展是认识到FGFR3基因改变（包括突变和基因融合）可作为FGFR抑制剂治疗应答的预测标记物。理想情况下，建议在诊断转移性疾病时筛查转移性UC患者的FGFR3基因改变，从而优化治疗方案，包括参加临床研究。

PD-L1表达水平：多项研究通过免疫组织化学评价PD-L1表达，结果不一，迄今为止尚无定论，这在一定程度上可能与各种评分系统的抗体和评价成分不同（即肿瘤细胞、免疫细胞或两者）有关。PD-L1染色的一个主要限制与部分PD-L1阴性患者对免疫检查点抑制剂应答有关。

TMB：在多种恶性肿瘤中，新抗原负荷和TMB与免疫检查点抑制剂的应答相关。在小型、单臂试验中，高TMB与转移性UC对免疫检查点抑制剂的应答有关，但该结果尚未在随机对照试验中得到证实。

同时EAU指南[2]指出，其他已被评估用于预测免疫检查点抑制剂应答的标记物包括分子亚型、免疫组化CD8表达和其他免疫基因细胞特征。近期研究人员的重点集中在探索基质的重要性，包括TGFs（transforming growth factors）在预测免疫检查点阻断中的作用。

此外，NCCN指南专家小组建议对IVA和IVB期膀胱癌进行分子和基因组检测（可考虑用于IIIB期），提出分子和基因组检测应尽早进行，最好在诊断晚期膀胱癌时进行，有助于治疗决策并避免延误后续治疗[3]。

图2 NCCN指南和EAU指南推荐

新型药物的研究探索正在推动着晚期UC精准治疗理念的建立，同时针对肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）和UTUC分子分型特点的深入研究分析则提供了坚实的科学依据。

MIBC和UTUC分子分型特点

在分子水平上，MIBC是一种异质性疾病，具有基因组不稳定和高突变率的特点[4]。转录组分析有助于膀胱癌分子亚型的分类，从而根据预后和治疗方案对患者进行精准分层。由于非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)和MIBC具有显著的独特性，因此研究人员提出同时考虑组织病理学和分子特征的“双通路”模型。该模型认为NMIBC通过上皮增生和分支血管的募集发展而来，而MIBC则来源于扁平异常增生和原位癌；然而，临床行为仍存在的显著异质性无法用单一模型进行解释[5]。

目前，已有多个研究团队对膀胱癌的分子分型进行了分类，这些分类系统提高了我们对膀胱癌分子生物学的理解，但亚型的多样性阻碍了这些系统在临床的应用。这些分类系统有许多共同特征，包括亚型特异性分子特征，并观察到不同分类系统的亚型之间有重合。在最初定义MIBC分类时，Lerner等人提出了一种基底型/鳞状上皮亚型，并报道了一种具有尿路上皮分化特征的肌层浸润性亚型。但既往已发表的六种分类系统在纳入例数、亚型数量和命名方面存在差异，阻碍了临床的实际应用，因此建立一个统一的分子亚型共识有助于临床治疗决策[4]。

基于此背景，MIBC分子分型国际共识确认了MIBC六种分型<详见图2>，这些分型在潜在致癌机制、免疫和基质细胞浸润以及组织学和临床特征方面存在差异。该系统有助于在前瞻性临床试验中对预测性生物标志物进行探索，也为膀胱癌的分子分型提供了理论支持[4]。

图3 MIBC六种分子分型

UTUC与膀胱癌有许多类似的临床病理特征，但是UTUC本身也有其特殊点。UTUC侵袭性更高、预后较差，术后仍有22%~47%的患者在随访期间出现膀胱内复发[6]。此外，UTUC 起源自胚胎的中胚层，可能与Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）有关；也有研究表明UTUC有可能是由马兜铃酸的暴露所诱发[6]。
2021年，来自日本京都大学Seishi Ogawa团队在Cancer Cell发表了一项整合基因组分析的研究（Molecular classification and diagnostics of upper urinary tract urothelial carcinoma）[7]。

该研究通过199例UTUC肿瘤样本进行整合基因组分析，结果显示：全外显子组测序和基于阵列的拷贝数分析将UTUC分为5种分子亚型，特征为FGFR3激活突变(FGFR3)、RAS基因激活突变(RAS)、TP53突变或MDM2扩增导致TP53通路失活(TP53/MDM2)、高突变水平（超突变）、或无显著FGFR3、RAS或TP53通路缺陷（三阴性）。每种亚型与不同的生物学和临床特征相关，并且可能对现有和新型疗法具有不同的敏感性[7,8]。

同时，尿沉渣DNA测序对UTUC具有较高诊断价值，敏感性82.2%，特异性100%。以上结果为临床实践中更好地诊断和处理UTUC提供了坚实的理论基础。

图 4  UTUC 5种分子亚型

以上两项研究结果对于MIBC和UTUC的分子分型提供更为充分的科学依据，对预后判断和治疗选择具有较高的临床参考价值；但各分子分型的MIBC或UTUC与患者长期预后以及治疗药物敏感性等问题，仍需要大样本和多中心的研究加以验证。

小结

尿路上皮癌是异质性较高的肿瘤类型，过去几十年来研究进展相对缓慢，含铂化疗仍旧为标准治疗方案。免疫检查点抑制剂治疗、ADC药物以及FGFR抑制剂带给晚期UC患者更多治疗选择，也引发关于如何优化晚期UC治疗方案的思考。目前，国际指南已明确提出应尽早对晚期UC患者进行分子和基因组检查（尤其是FGFR基因改变），有助于临床决策和方案制定。虽然，晚期UC全基因组分析相关研究进一步阐明了MIBC和UTUC的分子分型特点，但是，仍需更多研究证据确证其临床应用价值，最终实现精准识别药物靶点、细分晚期UC患者群、优化临床治疗决策的目标。

参考文献：

1.黄健，王建业，孔垂泽，等. 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南2021.

2.EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. European Association of Urology 2022.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)Bladder Cancer Version 2.2022.

4.Kamoun A, de Reyniès A, Allory Y, et al. A Consensus Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol. 2020 Apr;77(4):420-433.

5.MatulloG, Naccarati A, Pardini B. MicroRNA expression profiling in bladder cancer: the challenge of next-generation sequencing in tissues and biofluids. Int J Cancer. 2016;138:2334-2345.

6.曾津.Cancer Cell：上尿路尿路上皮癌（UTUC）分子分型以及分子诊断新方法的研究[J].现代泌尿外科杂志,2022,27(03):262+267.

7.Fujii Y, Sato Y, Suzuki H, et al. Molecular classification and diagnostics of upper urinary tract urothelial carcinoma. Cancer Cell. 2021 Jun 14;39(6):793-809.e8.

8. McConkey DJ, Singla N, Pierorazio P, Lombardo K, Matoso A, Hoffman-Censits J. Molecular subtypes of upper tract urothelial cancer: Setting the stage for precision therapy. Cancer Cell. 2021 Jun 14;39(6):745-747.