浅谈三代EGFR-TKI在EGFRm NSCLC治疗中的应用（中篇）

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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获批术后辅助治疗早期EGFRm NSCLC患者前，以铂类为基础的化疗是早期EGFRm NSCLC患者的标准术后辅助治疗，但研究显示患者仅能从辅助化疗中得到微小获益，5年生存率绝对值仅提高约5%¹。EGFR-TKI在早期EGFRm NSCLC术后辅助治疗中取得了令人瞩目的成绩，其中第三代EGFR-TKI奥希替尼率先公布了其辅助治疗早期EGFRm NSCLC患者的ADAURA研究结果。基于其压倒性的DFS获益和良好安全性，奥希替尼分别于2020年12月和2021年4月获FDA、NMPA批准用于IB-IIIA期EGFRm NSCLC的术后辅助治疗。国产第一代EGFR-TKI埃克替尼凭借EVIDENCE研究也于2021年6月获NMPA的批准用于II-IIIA期EGFRm NSCLC的术后辅助治疗。自此，我国早期EGFRm NSCLC患者正式开启了术后辅助靶向治疗的新篇章。然而，随着EGFR-TKI成为早期EGFRm NSCLC患者的标准术后辅助治疗的同时也引发了很多具有争议的问题，如：是否应该去化疗？IB期患者术后是否应该接受辅助靶向治疗？如何在一代EGFR-TKI和三代EGFR-TKI之间做选择等。本文将基于目前的研究证据，重点讨论IB期患者术后辅助靶向治疗并汇总梳理目前国内外权威指南对早期EGFRm NSCLC患者完全切除术后辅助治疗的推荐共识。

IB期EGFRm NSCLC术后辅助靶向治疗

据全球数据统计，IB期患者约占I-IIIA期NSCLC的17.4%²，IB期患者基数不容小觑。然而，IB期虽然分期早，其预后却不尽如人意³。研究表明IB期NSCLC患者接受传统治疗5年生存率仅为68%，明显低于IA期患者（IA1：92%，IA2：83%，IA3：77%）⁴；一项加拿大真实世界研究也显示，近1/3的IB期NSCLC患者术后会发生中枢神经系统复发⁵。由此可见，IB期NSCLC患者的生存现状仍需改善。

ADJUVANT研究是首个在EGFRm、完全切除的II-IIIA期（N1-N2）的NSCLC患者中，探索吉非替尼对比化疗的治疗疗效和安全性的前瞻性随机对照III期临床试验。研究结果显示，与化疗相比，吉非替尼显著延长了中位无病生存期（mDFS）（30.8m vs. 19.8m，P=0.001），降低疾病复发或死亡风险44%⁶。EVIDENCE 研究是探索埃克替尼对比化疗在II-IIIA期EGFRm NSCLC完全切除术后辅助治疗的疗效和安全性的随机对照III期临床研究，研究结果表明相对于化疗，埃克替尼能显著延长mDFS（47.0m vs. 22.1m，P<0.0001），降低疾病复发或死亡风险64%⁷。一代EGFR-TKI术后辅助治疗研究虽然取得DFS阳性结果，但它们的研究设计未纳入IB期人群，并无治疗IB期EGFRm NSCLC患者术后辅助治疗获益的确切证据。

三代EGFR-TKI奥希替尼的问世，突破了一代EGFR-TKI的治疗局限，改写了早期EGFRm NSCLC术后辅助治疗的格局。ADAURA研究是一项全球性的随机对照、双盲、III期临床研究，旨在探索奥希替尼对比安慰剂作为术后辅助治疗IB-IIIA期EGFR经典突变（19del/L858R）、完全切除术后NSCLC患者的疗效和安全性。区别于一代EGFR-TKI与化疗头对头对比的术后辅助治疗研究设计，ADAURA研究允许由医生根据患者的情况判断并决定使用或不使用术后辅助化疗，再随机分为奥希替尼组与安慰剂组，持续治疗直到疾病复发、停药或奥希替尼治疗满3年。

图1. ADAURA研究设计

ADAURA研究共纳入682名患者，其中IB期患者约占31.1%，II期患者约占34.6%，IIIA期患者约占34.3%。研究结果显示，奥希替尼显著降低II-IIIA期患者疾病复发或死亡风险83%（HR=0.17，P <0.001），显著降低IB-IIIA期患者疾病复发或死亡风险80%（HR=0.20，P <0.001）。进一步对IB期患者分析显示，奥希替尼能降低IB期患者疾病复发或死亡风险61%（HR=0.39）⁸，该研究结果首次填补了IB患者术后辅助靶向治疗的空白，并证实了奥希替尼术后辅助治疗给IB期患者带来的DFS获益。

图2. IB期EGFRm NSCLC患者的DFS

2022 ESMO大会更新了ADAURA研究随访近4年（44.2个月）的结果。更新结果显示奥希替尼降低II-IIIA期患者疾病复发或死亡风险77%（HR=0.23），降低IB-IIIA期患者疾病复发或死亡风险73%（HR=0.27）。对于IB期患者，无论是AJCC第7版还是第8版分期，IB患者仍能从奥希替尼术后辅助治疗中得到DFS获益，并且两版分期的HR值也非常一致，分别为0.41（AJCC第7版）和0.44（AJCC第8版）。此外，接受奥希替尼治疗的IB患者4年的DFS率大幅度高于对照组（AJCC第7版：80% vs. 59%; AJCC第8版：80% vs. 60%）⁹。

图3. AJCC第7版（左）和AJCC第8版（右）的DFS

ADAURA中国亚组中，IB期患者占42.5%，II期患者占24.5%，IIIA期患者约占33%。研究结果显示，中国亚组人群的疗效和安全性数据均与全球人群一致：奥希替尼辅助治疗可降低II-IIIA期患者84%的疾病复发或死亡风险（HR=0.16），降低IB-IIIA期患者82%的疾病复发或死亡风险（HR=0.18），未在中国人群中发现新的安全性信号¹⁰。

图4. 中国人群IB-IIIA期患者（左）和全球人群IB-IIIA期患者（右）的DFS

既往研究显示IB期NSCLC患者5年生存率仅68%⁴，近1/3的患者会发生中枢神经系统复发⁵，IB期NSCLC患者需要有效的术后辅助治疗控制残留病灶，降低复发风险，提高治愈率。ADAURA是目前唯一*一个纳入了IB期EGFRm NSCLC患者的术后辅助治疗III期临床研究，该研究证实了奥希替尼可为IB期NSCLC带来DFS获益，近4年随访显示奥希替尼能降低IB期患者的复发或死亡风险达59%（AJCC第7版）。此外，奥希替尼也是全球首个且目前唯一*获得术后辅助治疗IB期EGFRm NSCLC适应症的EGFR-TKI。目前我国已获批上市的两个国产三代EGFR-TKI术后辅助治疗的研究也在进行中：阿美替尼用于接受根治性切除伴或不伴辅助化疗后的EGFR突变阳性Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者辅助治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期的APEX临床研究（NCT04762459）；伏美替尼用于接受根治性切除伴或不伴辅助化疗后的EGFR突变阳性Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者辅助治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期FORWARD临床研究（CTR20210429），期待未来这些研究的结果公布。

国内外权威指南对EGFRm NSCLC术后辅助治疗的推荐概览

肿瘤领域久负盛名和极具影响力的权威指南包括由美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、中华医学会、中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗癌协会（CACA）等制定的指南，这些指南代表着肿瘤治疗领域最新的前沿进展，为临床诊疗提供了最权威的参考指导。下面，将一一梳理国内外权威指南对EGFRm NSCLC完全切除术后辅助治疗的推荐共识。

➤NCCN指南指美国国立综合癌症网络每年发布的各种恶性肿瘤的临床实践指南，在全球范围内享有极高的声誉，并得到了全球临床医师的认可和遵循。2022 NCCN NSCLC指南中推荐奥希替尼辅助治疗IB-IIIB期（AJCC第8版）EGFRm（19del 或L858R） NSCLC患者，无论患者既往是否接受过辅助化疗（2A类推荐）¹¹。

图5. NCCN指南中关于EGFRm NSCLC术后辅助治疗的推荐

➤ESMO指南是由欧洲肿瘤内科学会所制定。2022 ESMO NSCLC指南中推荐IB-IIIA期（AJCC第7版）EGFRm（19del 或L858R） NSCLC患者肿瘤完全切除术后使用奥希替尼进行辅助治疗，使用时长为3年（证据质量：高, 推荐强度：强）¹²。

图6. ESMO指南中关于EGFRm NSCLC术后辅助治疗的推荐

➤ASCO指南是美国临床肿瘤学会制定的指南。2022 ASCO NSCLC指南推荐IB期（3＜T≤4cm，N0M0）EGFRm（19del 或L858R）患者术后使用奥希替尼辅助治疗。IIA、IIB和IIIA期EGFRm NSCLC患者，无论PD-L1状态如何，都建议化疗后辅助奥希替尼（证据质量：高；推荐强度：强）¹³。

图7. ASCO指南中关于EGFRm NSCLC术后辅助治疗的推荐

➤中华医学会肿瘤学分会是由全国肿瘤学科带头人牵头，各地区肿瘤临床和科学研究的优秀医学工作者参与的肿瘤专科分会。2022版《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南》中推荐IB-II期、IIIA期术后发现EGFR经典突变的NSCLC患者，可行奥希替尼术后辅助靶向治疗（1类证据），IIA-IIIA期术后发现EGFR敏感基因突变患者，可行埃克替尼辅助靶向治疗（1类证据）¹⁴。

图8. 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南中关于EGFRm NSCLC术后辅助治疗的推荐

➤CSCO指南是中国临床肿瘤学会指定的指南。2022CSCO《非小细胞肺癌诊疗指南》推荐EGFR经典性突变II-IIIA期NSCLC患者完全切除术后使用奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗（I级推荐）¹⁵。

图9. CSCO指南中关于术后辅助治疗的推荐

➤CACA指南是中国抗癌协会指定的指南。2021版《I-IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南》推荐IB期EGFR突变阳性患者完全切除术后可考虑使用奥希替尼辅助治疗（1A类证据）；IIA、IIB期EGFR突变阳性NSCLC患者在完全切除术后推荐使用奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据）或埃克替尼（1B类证据）辅助治疗（一致推荐）；IIIA、IIIB期EGFR突变阳性NSCLC患者在完全切除术后推荐使用奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）辅助治疗，且优先推荐奥希替尼术后辅助治疗（一致推荐）¹⁶。

图10. I-IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南中关EGFRm NSCLC术后辅助治疗的推荐

小结

术后辅助治疗是早期EGFRm NSCLC肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要保障。研究结果表明IB期EGFRm NSCLC术后辅助治疗不容忽视。目前多项国内外权威指南均推荐了IB期EGFRm NSCLC患者术后辅助靶向治疗，而ADAURA是目前唯一*一个纳入了IB期EGFRm NSCLC患者的术后辅助治疗III期临床研究，并凭借其卓越的研究结果成为各大权威指南在IB期EGFRm NSCLC患者术后辅助治疗的唯一*推荐。而在II-IIIA期EGFRm NSCLC患者术后辅助治疗中，奥希替尼更是被所有国内外权威指南高级别地一致推荐。优秀的药物离不开良好的安全性，下篇将盘点三代EGFR-TKI 的安全性数据，敬请期待。

*截至2022年11月29日

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