姜涛教授专访丨新辅助化免联合再添新证——卡瑞利珠单抗联合化疗作为NSCLC新辅助治疗研究结果再登ESMO-IO

健康中国2030已对我国肿瘤防治做出了总体规划，到2030年，恶性肿瘤在目前5年生存率40.5%的基础上，再提高15%是重要目标之一！局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者处于可手术的边界地带，因术后复发、转移率高，预后较差，IIIA期NSCLC患者的5年生存率仅36%。因此，如何实现局部晚期NSCLC生存率的提升将是临床重要的挑战。免疫检查点抑制剂取得多项临床研究成功之后，全面改写了晚期NSCLC的治疗格局。学术界的探索方向很快转向了早中期NSCLC的免疫治疗，以期通过新辅助免疫治疗获得更大化肿瘤降期，实现术后更长生存获益。

在刚刚结束的2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMOIO）上，来自空军军医大学唐都医院的姜涛教授团队口头汇报了“卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和铂类新辅助治疗可切除的IIIA和IIIB(T3N2)非小细胞肺癌的随机对照、开放标签的II期临床研究”结果。令人欣喜的是，在该研究中，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗大幅提高了局晚期NSCLC病理完全缓解（pCR）和显著病理缓解（MPR），且安全性良好，为可切除局晚期NSCLC带来疗效突破。为此，本期特邀空军军医大学唐都医院的姜涛教授，分享该研究在ESMO IO大会上的最新更新结果，分析卡瑞利珠单抗在NSCLC新辅助治疗上的亮眼表现。

研究者简介

- 姜涛 教授 -

空军军医大学唐都医院胸腔外科主任

医学博士，硕士、博士研究生导师

空军军医大学呼吸疾病研究所副所长

陕西省医师协会胸外科医师分会会长

中华医学会西安胸外科分会主任委员

中国医师协会胸外科医师分会委员

国际食管疾病学会中国分会理事（CSDE）

西安抗癌学会第一届理事会理事

兼胸部肿瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会食管质控委员会委员

陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员

陕西省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

陕西省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员

《创伤外科杂志》常务编委

获国家及省部级课题八项

中国人民解放军军队院校育才奖银奖

陕西省科学技术一等奖两项

- 雷杰 教授 -

空军军医大学第二附属医院胸腔外科

科室副主任，副教授，副主任医师

陕西省医师协会胸外科医师分会常委兼总干事

陕西省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员

陕西省抗癌协会肺癌专业委员会常委

陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委

陕西省老年学和老年医学学会肺癌专业委员会常委      

西安医学会胸外科分会常委兼秘书

中国医师协会胸外科医师分会创伤学组委员

中国抗癌协会食管癌青年委员会委员

陕西省青年科技工作者协会委员

以下为采访实录

医脉通：由您领衔的卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和铂类新辅助治疗可切除的IIIA和IIIB(T3N2) 非小细胞肺癌的随机对照、开放标签的II期临床研究，在今年ESMO IO上隆重的进行了Oral汇报，该研究开展的背景与具体方案设计？

新辅助化疗可缩小原有病灶、提高手术切除率、保留完整血管、降低患者痛苦、提高患者的存活率和生活质量。然而，荟萃分析却显示，虽然新辅助化疗较单纯手术可以改善NSCLC患者一定的生存，但是，5 年生存率仅提高5%。这远远不能够满足外科医生对早期肺癌诊治的生存期（OS）的要求，随着免疫治疗在肺癌晚期的治疗上取得突破性结果。学术界在相对早期和局部晚期的肺癌开展了新辅助免疫治疗和转化治疗相关的研究，其目的就是获得更好的R0切除率和更好的长期生存。已有多项的国外的原研药的探索性研究结果发表，比如说NADIM、CheckMate-816，NADIM II等，均展示了新辅助免疫联合化疗，优于单纯的新辅助化疗和新辅助免疫单药治疗。然而，目前化免联合新辅助治疗可切除NSCLC的证据仍然较少，尤其是针对可切除III期NSCLC的人群。同时，已有的数据多来源于国外人群和进口PD-1药物，缺乏国内人群和国产PD-1药物的相关数据。卡瑞利珠单抗作为第一个国内自主研发获批肺癌适应症的免疫检查点抑制剂，在晚期肺癌当中客观缓解率（ORR）达到了60%，OS达到了27.9个月[1]。在这样的一个大背景之下，我们开展了卡瑞利珠单抗联合化疗和化疗对比的一个开放标签的随机对照多中心的临床研究。

我们的选择的是初治可切除的、ECOG PS 0-1的IIIA期或IIIB期（T3N2）NSCLC患者，随机(1:1)分为卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和顺铂（Cam+CT）组和白蛋白紫杉醇和顺铂（CT）组接受治疗，21天为一个周期，共进行3个周期治疗，最后一次治疗后4~6周内进行手术。主要终点是pCR（包括对淋巴结的病理评估）。次要终点包括MPR，ORR, 无事件生存期（EFS）和安全性。

医脉通：对于本次公布的研究结果，有哪些值得关注的亮点，您可以为我们详细解读一下吗？

这项研究的数据结果在2020年ESMO IO会议上曾经做过口头发言，基于我们的研究入组已完成，在刚刚结束的2022年ESMO IO会议上研究数据进行了更新，并再度进行了口头的报告，我们的研究共招募了94例患者，试验组和对照组各47例，其中88例患者接受了新辅助治疗，Cam+CT组43例，CT组45例。Cam+CT组42例完成新辅助治疗和疗效评价的患者中有40例完成了手术切除；CT组45例完成新辅助治疗和疗效评价的患者中有42例进行了手术切除。与新辅助化疗相比，新辅助Cam+CT显著提高了患者的pCR率（32.56% vs 8.89%；优势比（OR）=4.95 [95%CI 1.35-22.37]；P=0.0079)；同样也改善了患者的MPR率（65.12% vs 15.56%；OR=10.13 [95%CI 3.32-32.76]）和ORR（72.09% vs 53.33%；OR=2.26 [95%CI 0.85-6.08]），1年EFS分别达到93.0%和76.9%。除Cam+CT组出现44.19%的反应性毛细血管增生症（1-2级）外，两组的不良事件（AE）发生率相似，未见预期之外的或3-5级的不良事件发生。反应性毛细血管增生症，是卡瑞利珠单抗在治疗过程中所特有的一种不良反应，但这种不良反应并不影响我们整个的手术的顺利进行。

数据结果证实了卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合紫杉醇+顺铂在可切除的IIIA期或IIIB-N2期NSCLC新辅助治疗中的生存优势以及可行性，可以成为这些患者的一种新的治疗选择。

医脉通：新辅助免疫治疗已改变了早期NSCLC治疗的格局，在您看来，NSCLC新辅助免疫治疗还有哪些待解决的问题？

免疫治疗进入临床之后，无论是NADIM，NADIM II，还是CheckMate-816研究结果都肯定了新辅助免疫治疗在NSCLC疗效，而且毒副作用可耐受。新辅助免疫治疗的广泛实施可能预示着早期肺癌治疗迈入新时代。国内的学者对于这方面的治疗有两个共识，共识集聚了全国有实践经验，进行过相关治疗的专家，通过自己的临床经验和相关研究结果进行了共识的商讨，最终目的是为了规范我国在现阶段当中对于新辅助免疫治疗应该做什么，怎么做。但是尽管如此，新的治疗的方式出现，总要有一个从初始实践，到最后成熟的过程。因此，还有诸多的问题还有待解决，比如说新辅助治疗的手术的时间窗问题，共识当中规定是两到四个疗程，但理想的手术间期究竟应该多久，这个问题还需要多中心的随机临床研究的回答。再一方面，就是新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗孰优孰劣，根据免疫学的理论来说，比如放疗有远隔效应，化疗是不是也有远隔的效应，我们可能还需要做进一步的探索。此外，免疫治疗对于驱动基因阳性的NSCLC是否有效，当下新辅助免疫研究都将携带EGFR或ALK突变的肿瘤患者排除在外。然而，针对驱动基因阳性患者新辅助靶向治疗的CTONG1103研究[2]结果表明，接受新辅助靶向治疗后，患者的MPR不到10%，且均未观察到pCR。此外，IMpower-010中，研究纳入了部分EGFR突变患者，结果显示，阿替利珠单抗辅助治疗该人群，显示出获益趋势，这表明针对EGFR突变人群，免疫治疗在围术期尚有空间可以探索。因此驱动基因阳性患者的新辅助免疫治疗可能也是未来的一个探索方向。

参考文献

1. Pcz A ,  Pgc B ,  Pyh C , et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. 2021.

2. Zhong W Z ,  Wu Y L ,  Chen K N , et al. LBA48_PRCTONG 1103: Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neo-adjuvant treatment for stage IIIA-N2 EGFR-mutation non-small cell lung cancer (EMERGING): A randomised study[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8).