ASH前瞻 | 张晓辉教授：精准“靶”握，从2022 ASH最新进展看FLT3突变AML诊疗新趋势
2022-12-10 10:09:17来源：医脉通阅读：11次
今年，全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会第64届美国血液学会（ASH）年会将于12月10-13日盛大召开，汇集了血液领域最新、最前沿的研究进展。淋巴瘤、骨髓瘤以及急性淋巴细胞白血病都步入了靶向治疗时代，急性髓系白血病（AML）也在逐步迈入。值得一提的是，以吉瑞替尼等FLT3抑制剂为代表的特异性靶向药物的出现，打破了AML的治疗困境，使临床医生有了精准的治疗武器，患者有了全新的治疗选择。2022 ASH年会上也公布了多项吉瑞替尼等FLT3抑制剂治疗AML的重要研究进展。本文将聚焦2022 ASH年会中FLT3突变AML治疗的前沿进展以及临床热点话题，希望能给各位同道的FLT3突变AML患者的临床诊疗工作提供借鉴。
AML精准靶向治疗引领时代变革新浪潮
AML是最常见的白血病类型。预计到2029年，全球AML患者数量将增至9万例。其中，中国城镇确诊病例最高，将从2019年的3万例增加到2029年的4万例1。过去几十年，针对AML开发了化疗、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和靶向治疗等多种治疗手段，但AML在所有类型白血病中长期生存率仍最低，复发/难治（R/R）患者尤甚。近年来，随着分子生物学领域的不断进展，FLT3抑制剂、IDH1/IDH2抑制剂、BCL-2抑制剂等AML新药不断涌现，改变了AML治疗格局，开启了AML靶向治疗时代。一项名为Beat AML Master的临床试验（NCT03013998）公布的最新结果表明，与采用标准化疗方案治疗的患者相比，根据不同的基因突变采用精准靶向治疗患者的总生存期显著延长2。
2022 ASH年会中FLT3抑制剂治疗AML进展众多，均显示出卓越疗效
针对AML中一些常见的突变基因，目前已经成功开发出有效靶向治疗药物，其中FLT3抑制剂正成为AML诊疗的研究热点。FLT3突变是AML中的常见突变类型，2022年ELN AML建议将FLT3-ITD低频或高频突变均定义为预后中等，证实了FLT3突变频率无论高低均与AML预后有关，并且推荐了FLT3抑制剂等多种精准靶向治疗药物。2022 ASH年会公布的多项针对FLT3突变AML的研究结果也显示，多种FLT3抑制剂在AML临床治疗中疗效显著。
一项多中心回顾性研究回顾了接受Midostaurin联合伊达比星和阿糖胞苷治疗FLT3突变AML患者的系列研究的结果显示，与RATIFY试验中报告的Midostaurin联合柔红霉素和阿糖胞苷相比，Midostaurin联合伊达比星和阿糖胞苷的完全缓解（CR）率更高（72.8% vs.58.9%，P＜0.01），无事件生存期（EFS）更长（11.7个月 vs. 8.4个月），具有统计学意义3。
索拉非尼和吉瑞替尼用作FLT3突变AML患者的异基因造血干细胞移植后维持治疗的无进展生存期（PFS）（1年PFS率，66% vs. 76%，P=0.4）和总生存期（OS）（1年OS率，78% vs. 83%，P=0.4）相当4。
Midostaurin、索拉非尼等属于第一代FLT3抑制剂，吉瑞替尼等作为第二代FLT3抑制剂，比第一代抑制剂特异性更强，疗效更好5。且吉瑞替尼是2021年获批的中国目前唯一的用于治疗FLT3突变R/R AML的FLT3抑制剂，开创了FLT3突变R/R AML中国精准靶向治疗新时代。
吉瑞替尼在FLT3突变R/R AML患者中疗效显著
一项法国双向研究评估了吉瑞替尼在接受过强化化疗和Midostaurin治疗的FLT3突变R/R AML患者真实世界的疗效和安全性。虽然研究中的患者接受了更多前线治疗，但真实世界数据再现了ADMIRAL研究结果，吉瑞替尼在FLT3突变R/R AML患者中可显著改善生存期和缓解率，并为既往接受过强化化疗和Midostaurin治疗及二线以上治疗的患者提供了新选择。167例R/R FLT3突变的AML患者（队列A），27例患者接受吉瑞替尼联合其他药物治疗，140例患者接受吉瑞替尼单药治疗（队列B），接受单药治疗的患者中67例既往接受强化化疗和Midostaurin治疗（队列C）的细胞遗传学完全缓解（CRc）分别为41例（26.3%）、33例（25.4%）和17例（27.5%）。队列A、B、C中分别有32例（19.2%）、25例（17.9%）和15例（22.4%）患者在吉瑞替尼治疗后接受了allo-HSCT，CRc分别为21例（65.6%）、17例（68.0%）和11例（73.3%）6。
移植后吉瑞替尼维持治疗可改善FLT3突变AML患者的预后
FLT3-ITD突变会对造血干细胞移植的结局产生不利影响，关于移植后吉瑞替尼维持治疗的相关报道较少。allo-SCT后吉瑞替尼维持治疗的研究结果显示，移植后吉瑞替尼维持治疗有助于预防移植时MRD阳性患者的移植后复发。allo-SCT前吉瑞替尼组和观察组分别有78.6%和72.7%患者未达到CR或达到血液学CR但微小残留病（MRD）阳性，allo-SCT后所有患者均达到血液学CR，且30天内无复发；对比观察组，吉瑞替尼组的无白血病生存期（LFS）（1年LFS率为100% vs 36.4%，p=0.0028，图1A）和OS（1年OS率为100% vs 45.5%，p=0.0075，图1B）显著更长，并且1年内的复发率显著更低（0% vs 51.5%，p=0.005），allo-SCT前为MRD阳性或未达到CR的患者（n=19）中更为明显（0% vs 68.8%，p=0.0028，图1C）7。
图1 Gilteritinib组与观察组的LFS、OS、复发率情况
以吉瑞替尼为基础的联合治疗是FLT3突变AML有效的治疗方案
吉瑞替尼联合维奈克拉对FLT3突变克隆非常有效，即使存在共突变也是如此8；吉瑞替尼联合阿扎胞苷和维奈克拉，R/R队列中14例患者（74%）有应答，其中4例（21%）达到CR，有应答的患者中6例（43%）达到MRD阴性，7例（50%）清除了FLT3突变，中位随访24.1个月，中位OS为5.8个月，1年OS率为27%（图2），既往未接受过HMA+维奈克拉或吉瑞替尼治疗的患者的结局更优（中位OS：10.5个月vs 4.8个月；1年OS率：41% vs 11%；P=0.11）9；吉瑞替尼联合ASTX727和维奈克拉治疗FLT3突变R/R AML患者有效且安全10。
图2 R/R队列的总生存期
总之，吉瑞替尼等FLT3抑制剂的问世，给AML患者带来了曙光。对于新诊断FLT3突变AML患者，已有国外指南推荐一线标准化疗联合FLT3抑制剂治疗。对于FLT3突变R/R AML患者，中外指南均一致推荐优先吉瑞替尼治疗。
MRD监测助力优化FLT3突变AML预后
值得注意的是，MRD是AML复发和生存期缩短的强有力的预后因素，MRD检测已成为降低AML复发、提高疗效的关键环节。通过有效的手段监测MRD，实现早期识别复发风险患者，采取积极的干预措施，对改善患者生存具有重要价值。AML诊疗路径核心目标应为MRD阴性CR。2022 ASH年会中一项回顾性研究结果表明11，早期MRD清除表现出很大的预后意义，尤其是对于低危和中危组患者；同时，第1疗程（C1）和第2疗程（C2）后MRD阳性可早期识别中危组需要CR1后allo-HSCT的患者。对于FLT3突变AML患者而言，接受治疗后MRD阳性的人群复发率较高，预后较差，因此基于MRD监测进行精准治疗意义重大。
小结
目前，R/R AML仍缺乏标准治疗方案。对于大多数R/R AML患者，allo-HSCT是唯一的治愈手段，在移植前达到CR的患者具有更有利的结局。FLT3抑制剂的应用助力实现CR，为移植创造条件，开创了R/R AML治疗的新篇章。吉瑞替尼作为第二代FLT3抑制剂，不仅在单药治疗FLT3突变R/R AML中表现出优异疗效，以吉瑞替尼为基础的联合治疗的疗效亦非常显著，而且对既往使用其他FLT3抑制剂的患者仍然有效，尤其是在维持治疗中改善了FLT3突变AML患者生存，使其具备治疗线数前移的潜力。随着吉瑞替尼的更多临床探索更进一步提高AML的疗效，未来吉瑞替尼有望成为FLT3突变AML患者的一线治疗方案。
张晓辉 教授
北京大学人民医院
主任医师、二级教授、博士生/博士后导师
北京大学血液病研究所副所长
国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任兼办公室主任
中华医学会血液学分会委员会副主任委员
移植应用学组组长
中国免疫学会血液免疫分会委员会副主任委员
北京癌症防治学会血液工作委员会主任委员兼理事长
课题负责人主持：国家科技重大专项、国家自然科学基金重点项目、首都卫生发展科研专项项目等
牵头/执笔全国专家指南/共识25部，主编血液领域专著5部，国家发明专利申请/授权专利13项
第一/通讯发表SCI论文104篇Lancet Heamatol，Blood，J Hematol Oncol，Leukemia，Br J Haematol，heamatological，Am J Hematol等，总影响因子（IF2029.34）
获“国之名医·卓越建树”称号
以第一完成人获：华夏医学科技奖一等奖
中华医学科技奖二等奖
以共同完成人获：国家科技进步二等奖（2项）
参考文献：
1)GlobalData：Acute Myeloid Leukemia-Epidemiology Forecast to 2029.
2)Burd A, Levine RL, Ruppert AS, et al. Nat Med 2020 Dec;26(12):1852-1858.
3)Lee J, Wagner CB, Prelewicz S, et al. Poster on ASH 2022 (1406).
4)Yeh J, Saliba RM, WangC, et al. Poster on ASH 2022 (3422).
5)Daver N, Venugopal S, Ravandi F. Blood Cancer J. 2021 May 27;11(5):104.
6)Dumas PY, Raffoux E, Berard E, et al. Poster on ASH 2022 (4056).
7)Terao T, Matsuoka K, Ueda H, et al.Poster on ASH 2022 (1427).
8)Vanessa E, Cheryl Peretz, Paul Lee, et al. Oral on ASH 2022 (933).
9)Short N, Dinardo CD, Daver N, et al. Oral on ASH 2022 (831).
10)Dumas PY, Raffoux E, Berard E, et al. Poster on ASH 2022 (4069).
11)Zhang CX, Gu R, Zhou CL, et al. Oral on ASH 2022 (839).