伊布替尼在中枢神经系统复发套细胞淋巴瘤中疗效如何？

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套细胞淋巴瘤（MCL）是一种少见的非霍奇金淋巴瘤，免疫化疗诱导治疗加利妥昔单抗维持治疗是标准一线治疗方案。MCL的中枢神经系统（CNS）复发是一种预后不良的罕见事件，且目前尚无标准治疗方法。临床前研究结果显示，伊布替尼可穿透血脑屏障（BBB），在CNS受累的B细胞恶性肿瘤患者中显示出良好疗效。一些病例报告和小样本系列研究显示，伊布替尼对CNS受累的MCL患者有效。但目前没有大型系列研究探索伊布替尼在CNS复发MCL患者中的疗效和毒性反应，也未有研究对伊布替尼与基于高剂量抗代谢药物的化学免疫疗法进行比较。基于此，意大利Linfomi基金会和欧洲MCL网络开展了一项多中心回顾性国际研究，比较了CNS复发MCL患者接受伊布替尼或化学免疫疗法后的生存期长短。

研究方法

本研究对2000年至2019年期间接受CNS导向治疗的MCL患者（患者此前连续接受BTK抑制剂治疗，且在复发时证实有CNS受累）资料进行了回顾性分析。根据治疗情况，将患者分为3组：（1）伊布替尼组：接受口服标准剂量伊布替尼（560mg，每日一次）的患者。（2）BBB组：接受可穿过BBB的特定剂量化疗药物（甲氨蝶呤≥2g/m²，阿糖胞苷≥2g/m²，异环磷酰胺≥3g/m²）的患者。（3）其他药物组：接受不可穿过BBB的化疗、单独鞘内注射（IT）化疗或姑息性治疗的患者。

本项研究的主要终点为比较伊布替尼组和BBB组患者的总生存期（OS）。次要终点为比较伊布替尼组和BBB组患者的无进展生存期（PFS）、所有患者和其他治疗队列中患者的OS和PFS、所有患者的总缓解率（ORR）及治疗安全性、从初诊到CNS复发的时间、CNS受累类型等预后因素、IT化疗对伊布替尼和BBB组患者的影响。

研究结果

临床特征

本研究共纳入88例CNS复发MCL患者：伊布替尼组29例（33%），BBB组29例（33%），其他药物组30例（34%）。3组患者的基线特征和一线治疗方案如表1所示。所有患者初诊时的中位年龄为63岁（范围，39-84），76%为男性。

表1

表2总结了CNS复发时患者的特点。CNS复发时中位年龄为65岁（范围，39-87）；CNS复发前中位治疗线数为1（范围，1-5）。在65例可评估的患者中有28例（43%）患者并发全身性复发，且该情况在BBB组中的发生率更高（53%）。所有患者中，从初诊到CNS复发的中位时间为16个月（范围，1-122）。CNS复发时，伊布替尼组和BBB组患者在性别、形态学变异、B症状、LDH水平、既往暴露于HD-Ara-c治疗方案、既往自体造血干细胞移植（ASCT）和CNS复发时间等特征相似。伊布替尼组患者复发时的中位年龄明显较BBB组患者高（67 vs 60，P=0.005）。

表2

疗效和安全性

共有77例患者可评估疗效，伊布替尼组患者的ORR为78%（完全缓解率[CRR]，46%），BBB组ORR为46%（CRR，21%），其他药物组ORR为33%（CRR，13%）。伊布替尼组患者的ORR高于BBB组（P=0.031）。

3组患者均出现≥3级非血液学毒性反应：BBB组：感染（3级2例）、脓毒症（4级1例）、肝功能衰竭（4级1例）；伊布替尼组：房颤（3级1例）、心力衰竭（5级1例）；其他药物组：带状疱疹病毒感染（3级1例）、腹泻（3级1例）。

生存分析

中位随访29.5个月（IQR，14.0-35.0），所有患者的中位OS为4.3个月（95%CI，3.4-7.7），中位PFS为3.0个月（95%CI，2.4-6.0）。

伊布替尼组患者的中位OS和PFS分别为16.8个月（95%CI，7.5-未达到[NR]）和13.1个月（95%CI，4.0-NR），BBB组患者的中位OS和PFS分别为4.4个月（95%CI，3.1-9.9）和3.0个月（95%CI，1.6-6.6）。两组患者的OS（P=0.007）（图1A）和PFS（P=0.009）（图1B）差异有统计学意义。

图1

经典型形态学变异和晚发性（＞24个月）CNS疾病进展（POD）与较长的OS和PFS相关。与母细胞型和多形型相比，经典型形态学变异与较长的中位OS（经典型vs母细胞型vs多形型：8.0个月[95%CI，5.9-NR] vs 4.2个月[95%CI，4.0-NR] vs 2.7个月[95%CI，2.2-NR]，P=0.003）（图2A）和PFS（经典型vs母细胞型vs多形型：7.5个月[95%CI，3.4-NR] vs 4.0个月[95%CI，2.4-NR] vs 1.7个月[95%CI, 1.5-NR]，P=0.008）（图2B）相关。

图2

CNS POD＞24个月与较长的中位OS（16.8个月[95%CI，7.5-NR] vs 4.2个月[95%CI，3.2-7.7]，P=0.013）（图3A）和PFS（13.1个月[95%CI，6.1-NA] vs 2.5个月[95%CI，1.6-6.6]，P=0.012）（图3B）相关。

图3

多因素Cox回归模型显示（表3），伊布替尼治疗是OS（HR，6.8[95%CI，2.2-21.3]，P<0.001）和PFS（HR，4.6[95%CI，1.7-12.5]，P=0.002）的最强独立有利预后因素。其次为CNS POD＞24个月（死亡HR，2.4[95%CI，1.1-5.3]，P=0.026；死亡或进展HR，2.3[95%CI，1.1-4.6]，P=0.023）。

表3

研究结论

本研究为一项大型队列研究，研究者描述了使用伊布替尼治疗CNS复发MCL患者的结果。尽管回顾性分析尚存有一定局限性，但本研究结果显示，与可穿过BBB的化疗相比，伊布替尼治疗后CNS复发MCL患者生存率更高，应考虑将伊布替尼可作为该类患者的治疗选择。

参考文献：

Chiara Rusconi, Chan Y. Cheah, Toby A. Eyre, et al.Ibrutinibimproves survival compared with chemotherapy in mantle cell lymphoma with central nervous system relapse. Blood. 2022 Oct 27; 140(17): 1907-1916. doi: 10.1182/blood.2022015560.