四叶草论坛S1E1 | 汇聚群贤，共话CLL的诊断与鉴别诊断

        近年来，白血病和淋巴瘤的基础与临床研究取得了巨大进展。为辅助临床专家更深入地了解疾病发生、发展机制，《四叶草论坛》系列会议应运而生，通过线上专题研讨的形式，搭建专家对话的平台，探索疾病机制的同时促进各中心的经验分享与交流，从而进一步改善患者生存预后。

        《四叶草论坛》第一季首期慢性淋巴细胞白血病（CLL）专题会议已于2022年12月5日顺利举办，由北京协和医院张薇教授作为会议发起人，并邀请多位嘉宾进行专题报告与讨论，聚焦CLL的诊断进展，协同合作诊断疑难病例，以期为广大临床医生的疾病诊治提供帮助。

开场致辞

会议伊始，张薇教授在开场致辞中表示，在这暖冬的晚上我们迎来了第一期四叶草论坛会议的召开，四叶草一方面代表不同的疾病类型，另一方面也代表每期论坛的四位常驻嘉宾，与特邀嘉宾共话不同疾病的诊治。CLL的诊断看似难度不大，但鉴别诊断时需要临床医生充分了解所有惰性和侵袭性B细胞淋巴瘤的表现，目前仍具有不少难点。本次会议从CLL的发病机制、诊断与鉴别诊断出发，针对临床上CLL诊断的难点进行深入探讨。

张薇教授开场致辞

CLL的诊断与鉴别诊断要点

         在专题报告环节，天津医科大学总医院丁凯教授分别从CLL疾病概述、诊断及分期、与其他慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）的鉴别诊断三个方面，细致地分享了CLL的诊断与鉴别诊断要点。

丁凯教授作专题报告

CLL是较为常见的血液恶性肿瘤，多发于老年人。近年来，随着人们对CLL疾病认识的逐渐深入以及国内诊断技术的不断提高，中国CLL的发病率逐年升高。CLL的发生是一个多突变的过程，突变不仅源于成熟和晚期的淋巴细胞，早期的造血干细胞也可发生基因突变和表观遗传学突变，形成CLL造血干细胞，再经过多次突变逐步发展为CLL。不同个体的CLL自然史不同，病情不活跃的患者生存期可超过10年，疾病诊断的时机、疾病本身的生物学特征、患者的年龄和健康状况以及对当前治疗的反应四个主要因素决定了CLL患者的临床过程。目前以化疗为基础的治疗方案无法治愈CLL，靶向治疗的发展可能会改变目前这种状况。

丁凯教授介绍CLL的诊断标准

       随后丁凯教授介绍了CLL的免疫表型积分系统、临床分期、国际预后指数（IPI）等，并强调由于疾病进展存在异质性，Rai和Binet分期系统并不能预测疾病进展的速度。由于CLL缺乏特异性标志物，易与其他B-CLPD混淆，鉴别诊断可通过临床表现、骨髓活检、细胞遗传学检查、相关特异性的生物学标记等方法，其中免疫表型是鉴别B-CLPD的重要依据。

        在丁凯教授的精彩报告后，全体嘉宾展开了热烈的讨论。河北大学附属医院薛华教授针对CD5-的患者如何鉴别诊断提出，这部分患者需要与滤泡性淋巴瘤（FL）以及华氏巨球蛋白血症（WM）进行鉴别，通过细胞遗传学检查，结合相关的染色体易位情况综合判断。中国医学科学院血液病医院王婷玉教授表示，RMH免疫标志评分为4-5分可诊断为CLL，但对于评分为3分的患者，如果伴有淋巴结肿大建议进行淋巴结活检以辅助诊断，如果没有可取的淋巴结，可参考法国FILO2020诊断标准：RMH CD5和CD23双阳的3分，首先除外MCL，如果CD20低表达或CD43+或CD200强+，支持CLL诊断。

        郑州大学第一附属医院李鑫教授基于自身的临床经验提出，本中心遇到的CLL患者多伴有淋巴结肿大，一般先进行淋巴结活检，部分患者淋巴结活检结果显示疑似CLL，但进一步的骨髓检查发现不具有典型的CLL表现，这种患者的诊断的确比较困难，希望今后也能与各位老师一起探讨本中心的疑难病例。张薇教授强调，对于惰性B细胞淋巴瘤，完善淋巴结活检非常重要，有些患者的免疫表型积分达到4-5分，也具有白血病的临床表现，但淋巴结活检结果却显示为典型的边缘区淋巴瘤（MZL），所以诊断时需非常仔细。

全体嘉宾讨论环节

从疑难病例出发，深挖CLL诊断的难点

        随后，北京协和医院王孜教授首先分享了本中心两例疑似CLL患者的鉴别诊断情况，深入分析了诊断时的难点。

王孜教授作学术报告

病例1为41岁男性患者，因出现无明显诱因的体重显著下降1年，以及夜间盗汗就诊，完善血常规、查体、腹盆增强CT等一系列检查后怀疑为血液肿瘤（如淋巴瘤）或IgG4相关疾病。进一步完善PET-CT、骨髓相关检查，考虑符合CLL诊断，但仍存在以下疑点：患者偏年轻、淋巴结肿大和肝脾大非常突出（且出现器官压迫）、B症状重、存在自发溶瘤倾向、β2微球蛋白升高突出。腹股沟淋巴结病理活检结合免疫组化示符合FL（1-2级），经血液科与病理科组织临床病理讨论，最终诊断为FL。

病例1骨髓相关检查结果

病例1最终诊断结果

病例2为33岁男性患者，咳嗽、消瘦半年余、淋巴结肿大4月，可触及双侧颈部、腋窝及腹股沟肿大包块，完善血常规、骨髓相关检查等，发现B淋巴细胞主要表达CD19、CD20、CD22、CD200、CD23、HLA-DR、Kappa、弱表达CD25、FMC7、CD5，不完全符合CLL的典型表现，随后复查骨髓活检以及完善腹股沟淋巴结活检。腹股沟淋巴结病理示淋巴结高度增生，符合FL（低级别）；骨髓活检病理示造血组织中见灶性及成片小B淋巴细胞聚集，结合免疫组化考虑为骨髓受累的FL。

病例2骨髓相关检查结果

病例2病理检查结果

王孜教授在报告最后总结了四例易误诊为CLL的FL患者的情况，并提出对于难以鉴别的患者可完善细胞核LEF1表达的检查（CLL为阳性，其他B-CLPD多为阴性）以及CD43、CD81染色，CD43染色在CLL中的阳性率几乎为100%，CD81染色在CLL中几乎均为阴性，而FL的阳性概率较大，完善这些检查可能有助于鉴别诊断。

在随后的全体讨论环节中，薛华教授针对两例FL患者的情况表示，CD5+常见于CLL、套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，在FL中较为少见，CD5+FL的临床特点为IPI评分很高，与DLBCL相近，且易向CD5+DLBCL转化。当骨髓免疫分型与淋巴结病理活检的结果不一致时，应结合具体的抗原表达情况进行判断。王婷玉教授提出，当遇到难以明确诊断的淋巴瘤类型，需完善骨髓相关检查、淋巴结活检等一系列检查，可为诊断提供更多的依据，有时可能会得到一些出乎意料的结果。对于第一例伴有腹膜后巨大占位的患者，李鑫教授认为，临床上肿瘤负荷如此高的CLL患者非常少见，一般优先考虑是否为FL，并第一时间进行骨髓穿刺和淋巴结活检以进一步明确诊断。

全体嘉宾讨论环节

总结

         会议进入尾声，张薇教授对本次会议进行总结。在临床诊治过程中有时候会遇到一些不典型的CLL病例，对于B-CLPD的鉴别诊断需要非常仔细。骨髓活检以及淋巴结活检是很有益的，尽管CLL诊断并不要求完善这些检查，但是这些检查能减少一些误诊和漏诊的情况。今天的会议相信大家都有不少收获，期待第二期《四叶草论坛》专题会议再见。

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