2022 ASH 军之鉴｜马军教授：FLT3突变急性髓系白血病的治疗新进展

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急性髓系白血病（AML）是一种血液系统恶性肿瘤，FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶结构域（TKD）突变是AML的常见突变。多年来AML缺乏高效的治疗药物，造血干细胞移植（HSCT）仍然是治愈AML最有效的方法。治疗达到完全缓解（CR）是目前国内AML移植的条件，但AML疾病异质性高，一些老年患者难以耐受强化疗，失去了获得诱导缓解并接受移植的机会。而对于成功接受移植的AML患者，移植后依然可能会复发，移植后的维持治疗是十分必要的。

去甲基化药物（HMA）+维奈克拉作为老年/unfit新诊断（ND）FLT3突变AML患者的标准治疗，虽然治疗效果良好，但缓解持续时间差强人意，且FLT3驱动复发较为常见。吉瑞替尼是一种口服FLT3抑制剂，可改善R/R FLT3突变AML患者的缓解率和总生存期（OS）。

2022 ASH大会上报道了关于阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三联治疗FLT3突变AML患者的疗效和移植后吉瑞替尼作为维持治疗的最新结果。本期特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授对FLT3突变AML相关研究进展进行精彩点评！

摘要【831】：阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三联治疗FLT3突变AML患者：I/II期研究更新结果¹

研究方法

在I/II期研究中，不适合强化化疗的R/R FLT3突变AML或ND FLT3突变AML患者均有资格参加研究，包括伴FLT3-ITD和/或TKD突变。要求患者的体能状态评分≤3、总胆红素≤2.5×ULN、ALT/AST≤3×ULN和肌酐清除率≥30mL/min。第1周期，患者在第1-7天接受阿扎胞苷75mg/m² SC/IV，在第1-28天接受维奈克拉和吉瑞替尼。在I期剂量递增（3+3设计）期间，吉瑞替尼的剂量范围为80-120mg/d。第2周期及以后周期，阿扎胞苷的给药剂量为75mg/m² SC/IV，给药5天，维奈克拉给药7天，吉瑞替尼连续给药。

研究结果

在2019年12月至2022年6月期间，40例患者接受了治疗（21例ND患者和19例R/R患者）。2个队列的基线特征见表1。I期队列中10例R/R患者接受治疗（吉瑞替尼80和120mg组分别为6和4例）。基于优越的安全性和疗效特征，选择80mg/d作为进一步研究的II期剂量。

表1

在ND队列中，所有患者均缓解，20例（95%）达到CR，1例（5%）达到MLFS作为最佳缓解。中位随访10.0个月，6个月的OS率为95%，预估1年的OS率为80%（图1A）。既往未接受过HMA+维奈克拉或吉瑞替尼治疗的患者的结局更优（中位OS：10.5个月 vs. 4.8个月；1年OS率：41% vs. 11%；P=0.11）（图1B）。

图1

研究结论

阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼联合治疗FLT3突变AML患者有效。ND队列的OS优于接受HMA+维奈克拉（无FLT3抑制剂）治疗的FLT3突变AML的历史预期结果。

摘要【1427】：异基因造血干细胞移植后接受吉瑞替尼作为维持治疗可改善FLT3突变AML患者的预后²

研究方法

一项回顾性分析纳入2011年1月1日至2022年4月30日在日本冈山市冈山大学医院接受异基因HSCT的25例FLT3突变的复发/难治性AML患者。

研究结果

患者的中位年龄为52岁。22例患者为伴ITD突变，5例患者为伴TKD突变（2例同时伴ITD和TKD突变）。移植时，20例患者缓解（6例为MRD阴性，14例为MRD阳性），5例患者未缓解。所有患者在HSCT后均达到血液学CR，无患者在HSCT后30天内复发。血液学植入后，14例患者开始接受吉瑞替尼的维持治疗，11例患者未接受吉瑞替尼维持治疗。从HSCT至开始吉瑞替尼治疗的中位时间为36天。吉瑞替尼开始给药时的中位剂量为40mg（范围：20-120mg）。吉瑞替尼维持治疗期间未观察到晚期移植失败。

在生存获益方面，接受吉瑞替尼维持治疗患者的LFS和OS显著长于未接受吉瑞替尼的患者（1年LFS：100% vs. 36.4%，95%CI：100-100% vs. 11.2-62.7%，p=0.0028，图2A；1年OS：100% vs. 45.5%，95%CI：100-100% vs. 16.7-70.7%，p=0.0075，图2B）。吉瑞替尼维持治疗组患者的1年AML累积复发率显著低于未维持治疗组（0% vs. 51.5%，95%CI：0-0% vs. 24.9-86.0%，p=0.005）。尤其是在HSCT前MRD阳性或非CR的患者（n=19）中，接受吉瑞替尼维持治疗的患者1年AML复发累积发生率低于未接受吉瑞替尼维持治疗的患者（0% vs. 68.8%，95%CI；0-0% vs. 35.9-95.2%，p=0.0028，图2C）。HSCT前MRD阴性的患者接受或未接受吉瑞替尼维持治疗后均未复发。研究结果表明吉瑞替尼维持治疗有助于预防HSCT时仍为MRD阳性的患者的移植后复发。

图2

研究结论

研究结果显示，HSCT后吉瑞替尼维持治疗在临床环境中显示出生存获益。

【专家点评】

伴FLT3突变AML患者预后较差，复发风险更高，OS更短。FLT3基因突变主要分为ITD和TKD。其中FLT3-ITD约占80%，FLT3-TKD约占20%。FLT3-ITD突变对HSCT后的结局产生不利影响。

吉瑞替尼是一种FLT3抑制剂，对FLT3-ITD、FLT3-TKD均具有较高的抑制作用，不仅在单药治疗FLT3突变R/R AML中表现出优异疗效，以吉瑞替尼为基础的联合治疗的疗效亦非常显著。2022 ASH上公布的I/II期研究结果显示，阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三药联合治疗FLT3 AML患者有效，且亚组分析显示，对于新诊断的AML患者联用吉瑞替尼的治疗效果更优，说明吉瑞替尼具备治疗线数前移的潜力。除此之外，ASH上另一项研究数据还显示，移植后接受吉瑞替尼维持治疗有助于预防移植时MRD阳性患者的移植后复发，接受维持治疗患者的LFS和OS显著长于未接受患者，该研究再一次证实了吉瑞替尼在AML移植后维持治疗中的优异疗效。

与其他类型白血病相比，AML预后差且生存率最低。近几年，吉瑞替尼等新型靶向治疗药物及新方案在AML治疗中显现出了疗效优势，明显改善了FLT3突变AML患者的预后，在移植后FLT3突变AML维持治疗中也显示出良好效果。期待未来更多研究者在AML领域进行深入探索，在吉瑞替尼等新型靶向药物的应用和新靶点创新药物研发方面取得进一步突破，为更多患者带来福音，为AML的治疗添砖加瓦。

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项

承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

参考来源：

1.Nicholas Short, Courtney D. DiNardo, Naval Daver, et al. Updated Results from a Phase I/II Study of the Triplet Combination of Azacitidine, Venetoclax and Gilteritinib for Patients with FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia. 2022 ASH. Abstract#831. 

2.Toshiki Terao, Ken-ichi Matsuoka, PhD, Hiroko Ueda, et al. Gilteritinib Maintenance Therapy Post-Allogenic Stem-Cell Transplantation Improves the Prognosis of Patients with FLT3-Mutated AML 2022 ASH. Abstract#1427. 

“ASH军之鉴”栏目

2022年第64届ASH年会将于12月10日~13日在美国新奥尔良以线下线上相结合的方式隆重召开。相比前两届，本届ASH有多位学者将在美国现场展示中国风采，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授共同推出“ASH军之鉴”，马军教授将在ASH现场，带来一线的中国专家口头报告速递、创新药物研究解读、临床研究热点讨论、ASH年度进展盘点等，全方位带您鉴赏ASH学术盛宴。