肿瘤界盘点2022丨沈琳教授：2022年度胃癌治疗进展

Checkmate-649研究奠定了免疫治疗在晚期胃癌的重要地位，今年更新了其24个月的随访数据。进一步确认了Nivolumab联合化疗在全人群的作用，所有随机患者的ORR由46%提高至58%，PFS时间（7.7个月vs 6.9个月；HR=0.79，95% CI：0.7～0.89）和OS时间（13.8个月vs 11.6个月；HR=0.79，95% CI：0.71～0.88）均得到延长，随着PD-L1 CPS的增加对免疫治疗获益更加明显。除此以外，研究者进一步分析了PFS2（从随机分组到后续治疗进展的时间）的结果。数据显示接受Nivolumab治疗的患者PFS2仍然显著延长（PD-L1 CPS ≥ 5，13.7个月vs 9.8个月；HR=0.65。全人群：12.2个月vs 10.4个月；HR=0.75），这可能与PD-1单抗对肿瘤免疫微环境的重塑密切相关^[1]。虽然Keynote-062研究作为另一重要的胃癌一线免疫治疗III期临床研究未达到主要研究终点^[2]，但是近期Keynote-859研究却在一线治疗中传来捷报。如何解释两者结果的差异，并与Checkmate-649研究进行比较有待进一步结果的公布。基于Checkmate-649和Orient-16研究结果，PD-1单抗联合化疗已经成为晚期胃癌一线标准治疗。未来疗效进一步优化主要体现在如下几个方面：

1.1  联合双免治疗是否可以进一步提高疗效

在AIO Moonlight试验中，研究者首先探索了FOLFOX联合PD-1单抗和CTLA-4单抗的疗效，但结果显示FOLFOX联合双免的疗效并未能优于FOLFOX化疗，ORR 45% vs 48%，PFS时间（5.7个月vs 6.6个月）^[3]。此外，研究进一步探索了与FOLFOX诱导化疗后序贯双免治疗相比，FOLFOX联合双免治疗同时应用的客观有效率更高（46.7% vs 30%），但是其不良反应也随之增加，联合组3级以上不良反应发生率高达70%，而序贯治疗组仅为43.3%，双免治疗的安全性仍需引起重视。为了克服双免治疗带来的毒性反应，AK104（卡度尼利单抗）作为一种新型的双特异性抗体带来新的选择。其Ib/II期数据显示总体的ORR可达65.9%（58/88），中位PFS时间和OS时间分别为7.1个月和17.4个月，而整体的3级及以上的不良事件发生率为62.5%，主要为化疗带来的血液学毒性，相比于nivolumab联合ipilimumab安全性更为可控^[4]。而卡度尼利单抗在胃癌中的一线治疗III期试验也正在进行当中。总之，联合双免治疗是否能够优于目前标准治疗有待III期临床研究结果证实。

1.2  针对特殊人群的精准免疫治疗探索

例如，MSI-H胃癌作为胃癌的特殊分子类型，一直以来被认为是免疫治疗的优势人群。Checkmate-649研究今年公布的双免队列结果不尽如人意，在PD-L1 CPS≥5的患者中ORR和生存时间与化疗组相比均未得到延长。但是针对MSI-H亚组分析提示ORR高达70%，远优于化疗^[1]。基于此，最近发表的NEONIPIGA II期临床试验探索了双免新辅助治疗MSI-H胃癌的疗效。结果显示使用新辅助nivolumab联合ipilimumab的MSI-H胃癌的病理完全缓解率为59%^[5]，提示可能有部分MSI-H患者未来会免于手术治疗，但该研究病例数较少，中位随访时间较短，纳入的患者临床分期（cT2-3N0-1）偏早。总之MSI-H胃癌所占比例较低，并且其本身也存在一定的异质性，目前的治疗数据大多来自于亚组分析，围手术期和晚期最佳治疗模式均有待更多的研究来回答。

1.3  免疫治疗向局部进展期胃癌推进

局部进展期胃癌目前的研究重点仍在联合免疫治疗上，今年ASCO和ESMO报告的多项II期研究继续观察到了有前景的pCR率^[6-8]，治疗模式多样^{[9, 10]}，包括双药化疗联合PD-1单抗，三药化疗联合PD-1单抗，以及PD-1单抗联合同步放化疗等。最佳治疗模式，以及是否需要根据PD-L1表达去筛选人群还有待进展中的RCT结果来证实。此外，值得关注的是，尽管新辅助治疗改善了局部晚期胃癌患者的整体预后，但仍有部分人群无法获益，如何筛选真正的获益人群，以及如何根据新辅助疗效对术后治疗进行调整，都是临床实践中尚未解决的问题。基于此，许多围手术期临床研究也同步开展了转化研究来进一步探索疗效预测标志物，例如，今年ESMO报告的PANDA研究，对接受DOX+阿替利珠单抗新辅助治疗前后的样本进行了NGS、转录组测序、以及多重免疫组化检测，结果提示缓解患者接受阿替利珠单抗单药治疗后出现的免疫激活，数种免疫标记物的转录增加，包括IFN-γ信号因子、CXCL13、CD8 T细胞、PD-L1和PD-1，缓解患者的基线，CD8 + PD-1 + T细胞浸润（TCI）明显更高；而一些传统标志物，例如TMB/PD-L1的表达未能显著预测新辅助治疗获益^[11]。这提示可手术切除的胃癌和转移性胃癌的免疫微环境存在很大差异。尽管PD-1单抗的加入有望改变局部进展期胃癌的治疗现状，但围手术期的治疗也不能完全照搬晚期胃癌，还需要基于精准免疫微环境分析来精准设计临床研究。

HER-2仍然是晚期胃癌的关键靶点，Keynote-811研究首次证实了化疗联合免疫治疗在HER-2阳性胃癌的作用，可谓继ToGA研究之后的又一重大突破，改写了HER-2阳性晚期胃癌一线治疗指南^[12]。在此基础上，新型的抗HER-2药物及联合方式也展开了一系列探索。ZW25为一种靶向HER-2的ECD4和ECD2结构域的双特异性抗体，同样在一线HER-2阳性胃癌中与PD-1抑制剂和化疗的联合下达到了与keynote811相近的ORR 72.7%，中位PFS时间为10.9个月的治疗效果^[13]。期待ZW25和Keynote-811临床研究的最终生存数据。

2.1  化免靶联合的模式向局部进展期推进

基于晚期胃癌中的良好客观缓解率，化免靶联合的模式也开始向HER-2阳性局部进展期胃癌的新辅助治疗中推进。今年ASCO报告了卡瑞利珠单抗联合曲妥珠单抗和CAPOX新辅助治疗HER-2阳性胃癌或GEJ腺癌的II期临床试验的初步安全性和疗效，共入组了22例患者，16例接受D2根治术，pCR率为31.3%^[14]，显示出良好的前景。

2.2  “去化疗”模式的探索

随着对HER-2阳性胃癌免疫微环境特征的了解，是否能在部分HER-2阳性胃癌患者中达到“去化疗”成为下一个探索目标。Margetuximab为一种新型靶向HER-2的单克隆抗体，在曲妥珠单抗的基础上对其Fc段进行了一定改造，可增加Fc段与FcγRIIIA（CD16A）的亲和力^[15]。转化研究显示，经过改造的Margetuximab可增加抗原特异性的T细胞和B细胞对HER-2的应答功能。在CP-MGAH22-05研究中，Margetuximab联合帕博利珠单抗在HER-2免疫组化3+且PD-L1表达阳性的患者中达到ORR 44%，并基于该Ib/II期的结果开展了MAHOGANY研究^[16]。队列A公布结果显示Margetuximab和Retifanlimab（一种人源化的PD-1单抗）的联合在HER-2免疫组化3+且PD-L1表达阳性患者中ORR可达到53%，DCR达到73%，中位PFS时间为6.4个月^[17]。除Margetuximab外，其他的新型双特异性抗体也在“去化疗”领域展开探索。KN026是一种靶向HER-2的双特异性抗体，KN046是同时靶向PD-L1和CTLA-4的双特异性抗体，两者的联合在一线治疗中达到ORR 77.8%的优异疗效，但是与MAHOGANY研究相似，其中位PFS时间仅为6.2个月^[18]。AIO INTEGA研究在一线治疗中对比了nivolumab+曲妥珠单抗+ipilimumab和nivolumab+曲妥珠单抗+FOLFOX方案化疗的疗效，以历史的ToGA研究数据作为对照，ipilimumab组并未延长患者生存期，而FOLFOX组不仅与历史的OS率相比较达到了显著性差异，与ipilimumab组相比ORR（56% vs 32%）、中位PFS时间（10.7个月vs 3.2个月）均有明显改善^[19]。无疑双特异性抗体或双免的联合使用一定程度上提高了机体免疫系统对肿瘤的应答，但在“去化疗”的探索过程中仍然面临着ORR或PFS不足的挑战。是否需要进一步精准筛选“去化疗”获益人群，或在靶免联合的基础上联合其他药物，例如化疗/抗血管生成治疗以达到更好的生存获益为今后在HER-2阳性胃癌一线治疗中的探索方向，而在多种药物联合治疗的过程中平衡疗效和安全性则为后续真实世界应用中需要考量的另一重要因素。

2.3  ADC药物研发前景可期

基于ADC等新药的不断研发，晚期胃癌二线及后线抗HER-2治疗也已取得突破性进展。DESTINY-Gastric01和C008研究拉开了胃癌ADC治疗的序幕，良好的ORR使得ADC药物向前线探索成为必然趋势^{[20, 21]}。DESTINY-Gastric02在二线治疗中纳入西方HER-2阳性胃癌人群接受DS-8201单药治疗，截止2021年11月8日，79例患者中确认的ORR为41.8%，中位PFS时间和OS时间分别为5.6个月和12.1个月。在药物安全性方面，备受关注的间质性肺炎发生率为10.1%（8/79），其中发生5级间质性肺炎的患者有2例^[22]。二线治疗的数据在DESTINY-Gastric01的对比下显得并不亮眼，有可能与东西方的胃癌微环境存在一定差异有关。也让我们更加期待后续在中国人群中的DESTINY-Gastric06桥接和DESTINY-Gastric04的二线随机对照试验的结果。以安全性和有效性为主要特点的纬迪西妥单抗凭借C008研究结果成功在中国获批上市，后续的二线治疗数据以及与PD-1抑制剂联合的临床试验结果值得期待。

此外，新型ADC，包括双抗ADC-ZW49^[23]，ISAC-XMT-2056^[24]，以及靶向HER-2的新型T细胞疗法TAC01-HER2等^[25]，今年也在HER-2阳性胃癌领域报告了初步临床结果，未来关于HER-2阳性胃癌的全程治疗模式将会不断发生改变，患者的生存预后还有很大的改善空间，相关耐药机制有待基础和转化研究的进一步探索。

Claudin18.2是近年胃癌靶向治疗的明星分子，无论是抗Claudin18.2抗体还是CAR-T细胞治疗均显示出一定的治疗作用。CAR-T细胞疗法为胃癌和实体瘤细胞治疗领域带来前所未有的突破。公布在Nature Medicine上中期研究数据结果显示，在二线及以上消化系统肿瘤中ORR达到48.6%，胃癌的ORR高达61.1%，DCR为83.3%，中位PFS时间和OS时间分别为5.6个月和9.5个月，在接受过PD-1/PD-L1抑制剂的患者中也显示出较高的疗效，并且研究队列中未出现3级及以上的CRS反应，整体安全可控^[26]。新型治疗方法的出现为Claudin18.2阳性胃癌患者带来新的希望。而近年来，围绕着Claudin18.2的药物角逐愈发激烈，多种ADC、双抗类产品均在展开早期临床研究。相信不久的将来针对Claudin18.2阳性胃癌的治疗模式也会发生很大变化。另外，靶向FGFR、CMET等靶点的临床试验也正在积极进行中。

在分子分型时代，基于生物标志物驱动的靶向治疗必然成为研究趋势。除HER-2和Claudin18.2外，胃癌的靶向治疗已经进展到多靶点时代。为在短时间内探索出多个适合晚期胃癌的精准靶向治疗药物，新型临床试验设计是非常重要的。例如今年ESMO上，韩国研究者报告的一项K-Umbrella胃癌研究结果，采用标准治疗对照的伞式设计^[27]，采用免疫组化（IHC）和原位杂交（in situ hybridization）技术，旨在探索适合晚期胃癌患者的二线治疗药物，包括EGFR队列、PTEN队列、NIVO队列等，主要终点是对照组和生物标志物组的PFS。尽管这项研究是阴性结果，但也有很多值得思考的地方和改进的空间，包括平台试验的设计改进，生物标志物的筛选手段选择，以及如何从海量的测序数据中挖掘出哪些靶点在胃癌的发生发展中起主导作用，都是未来胃癌精准靶向治疗面临的挑战。为优化生物标志物驱动的靶向制剂的应用，基于NGS的生物标志物驱动的K-Umbrella GC-2研究正在进行中（NCT02951091），以及我中心也在开展一项探索基于肿瘤分子特征为标准治疗失败的晚期消化道肿瘤患者匹配个体化治疗的真实世界研究。相信随着对胃癌分子靶点的认识不断深入，胃癌的精准靶向治疗前景可期。

随着对肿瘤特征的认识不断更新，免疫治疗的理念应用于临床实践，基于临床需求的转化研究热点问题也发生着与时俱进的变化^[28]。

一方面，胃癌的免疫治疗疗效及新靶点探索取决于精准的免疫分型。转化研究的探索一部分围绕免疫微环境特征，基于多重免疫荧光染色及空间位置分布特征的探索，进一步揭示了胃癌的免疫微环境异质性，免疫细胞在肿瘤中心、边缘和癌旁组织中的分布存在着一定差异及规律，而多维度的免疫细胞分布规律尤其是CD8+PD-1+LAG-3- 细胞可有效地预测免疫治疗的疗效^[29]。并且通过分析空间分布关系发现Claudin18.2阳性胃癌微环境中具有CD8+PD-1-，CD8+TIM3-，CD8+LAG3-等非耗竭CD8+ T细胞，并且空间分布更近，这也为后续免疫治疗在Claudin18.2阳性胃癌中的探索提供一定理论基础^[30]。EBV感染阳性胃癌具有大量免疫细胞浸润的特征，转化研究显示CTLA-4可能为其另一主要的免疫逃逸通路，SMARC4基因的突变在免疫治疗应答组中更为常见^[31]。MSI-H类型胃癌一直是免疫治疗关注的重点，通过WES和单细胞测序研究者发现在MSI-H胃癌内部仍存在一定异质性，多样性的TCR结构与更长的PFS相关，增加的PD-1+ CD8+ T细胞亚型与持续的临床获益相关，而随着免疫治疗的进行，肿瘤的基因突变结构也随之发生动态改变^[32]。

另一方面，除了常见的基因组测序和近年来火热的单细胞测序外，基于液体活检的转化研究也逐渐成为胃癌精准诊疗的推动力。组织病理活检难以克服胃癌本身的高度异质性，并且组织活检通常难以监测临床治疗过程中的动态疗效，更无法精准反应患者体内的肿瘤负荷及肿瘤的变异情况。因此，ctDNA的检测手段急需优化成熟应用于临床。研究提示II/III期胃癌术后ctDNA阳性，尤其辅助治疗结束后ctDNA阳性患者术后复发风险明显高于阴性患者^[33]。未来是否有可能用于指导胃癌术后精准辅助治疗值得进一步研究。此外，外泌体检测也逐步落地临床实践，为肿瘤免疫治疗疗效的预测提供一定支持^[34]。