慢性肝病得了新冠是不是更重？ | 主任谈肝病

作者：谭友文 江苏大学附属镇江三院

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新冠病毒（SARS-CoV-2）大流行3年来，肝病学术界一直关心着慢性肝病患者得了新型冠状病毒肺炎（COVID-19，下面简称新冠）是否会导致更加不良的后果。毕竟慢性肝病的全球健康负担是巨大的，肝硬化患者全球有1.22亿，其中1000万为肝硬化失代偿，我国是肝病大国，一般以上的严重肝病来自我国。在新冠更加肆虐的今天有必要再来认识这个问题。

新冠病毒具有嗜肝性吗？

在可以导致人类感染的病毒性肝炎中，甲-戊型病毒性肝炎均具有一个共同特性，即嗜肝性。正是这个特性我们目前只认可五种病毒性肝炎。虽然很多病毒也可以导致肝脏的损伤，但不归集为病毒性肝炎，只是认为其他病毒的继发性损伤，如EB病毒、巨细胞病毒等。那么新冠病毒具有嗜肝性吗？

我们知道新冠病毒是通过病毒的刺突蛋白结合人体的血管紧张素-2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）而进入人体的。研究已经充分证实ACE2的基因表达水平在胆管细胞中最高（与肺泡II型细胞相当），其次是肝窦内皮细胞和肝细胞。在慢性丙肝导致肝硬化中发现ACE2受体是正常人的30倍以上，肝细胞癌来源的细胞系Huh-7和HepG2能够复制新冠病毒的整个生命周期。但原代肝细胞未能复制成功。肝病患者的新冠症状并不支持胆汁淤积型肝病表现，现在的解释是SARS-CoV-2有可能在体内胆管细胞中进行低水平复制，而不会引发细胞死亡。从目前研究来看，缺乏新冠病毒嗜肝性的直接证据，尚不认可新冠病毒是嗜肝病毒。

新冠病人的肝功能异常较为常见

新冠病毒对肝脏的影响机制仍不明确。但在新冠病人中肝功能异常是非常常见的。大概有15%-65%的新冠病人可以见到肝功能异常，主要表现为血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平轻度升高（正常上限的1-2倍）。胆红素升高并不常见，血清白蛋白会下降，但其下降往往提示病情严重。在COVID-19中经常发现AST超过ALT。

新冠肝酶异常的原因

新冠患者的肝活检结果呈非特异性发现，包括脂肪变性、轻度小叶和/或门静脉炎症以及血管病变。肝酶升高一般认为是免疫介导的炎症反应、药物诱导的肝损伤、肝充血和转氨酶的肝外释放可能以及可能的肝细胞直接感染。

在新冠住院患者中，血清AST水平升高与ALT水平呈正相关，但与肌肉分解标志物（如肌酐激酶）或全身炎症[如C反应蛋白（c-reaction protein，CRP）和铁蛋白]无关。由此认为新冠患者的肝酶升高是由直接肝损伤引起的。一项肝活检和尸检研究的系统评价和荟萃分析报告称，COVID-19患者肝血管血栓形成的患病率为29%。与许多其他感染一样，SARS-CoV-2与全身炎症有关，ALT水平显著升高的患者通常具有高水平的CRP（由肝脏合成），D-二聚体，铁蛋白和IL-6相关。COVID-19中肝生化异常还有其他几种潜在因素，包括缺血性肝炎、与心肌病相关的肝淤血以及由于骨骼肌和心肌分解导致的转氨酶释放。药物性肝损伤也是导致肝酶升高一个主要原因。

肝酶升高与新冠预后

目前，新冠病毒感染患者肝酶升高的预后意义尚有争议。一些报告表明，血清肝酶水平升高与不良结局有关，包括休克、重症监护病房收治和机械通气。然而，部分报告显示，肝酶水平升高与死亡率之间没有明显的关联，而一些研究发现肝酶水平升高，尤其是AST和ALT水平升高大于正常上限的五倍，与死亡风险增加有关。大多数肝脏生化检查异常在2-3周内恢复正常值，无需特殊治疗。肝损伤的模式主要是肝细胞而不是胆汁淤积。

已有慢性肝病感染新冠的病程及结局

慢性肝病，尤其肝硬化患者有多重免疫功能障碍，这种免疫功能障碍包括补体系统成分减少、巨噬细胞活化、淋巴细胞和中性粒细胞功能受损等。肝硬化病人是不是更易患新冠？自新冠流行来，学者们一直在关注这个问题，从研究队列看，并未发现慢性肝病患者新冠患病率高的问题，相反，根据美国的电子病历系统分析，这类患者反而具有较低的新冠患病率。这不能得出肝硬化病人有预防新冠的结论，可能是由于肝硬化病人本身的活动范围小，暴露机会少有关。

肝硬化患新冠会随着肝硬化严重程度的增加而逐步增加，以Child-Pugh（CP）等级衡量。新冠相关死亡率与原有肝硬化的严重程度显著相关，并且在肝硬化的各个阶段死亡比增加：CP-A 1.90倍，CP-B 4.14倍和CP-C 9.32倍。被归类为CP-C的患者一旦接受机械通气，只有10%的生存率。

新冠可导致慢性加急性肝衰竭。慢性加急性肝衰竭的诱因多来自细菌感染，新冠导致的肝衰竭显然与新冠导致的多脏器损伤有关。失代偿肝硬化感染新冠预后较差，尤其需要重症监护病房支持，死亡率可高达80%。当然随着新冠的致病性下降，现在整体治疗水平上升，死亡率已经明显下降，很多统计学数据来自早期新冠病毒感染。自身免疫性肝炎患者的新冠相关死亡率与匹配的一般人群相似，即便使用皮质激素也没有明显增加死亡危险。

图1  肝硬化患者新冠不良结局的可能机制

肝硬化患者在新冠病毒感染后因呼吸衰竭而死亡的风险很高。这种风险可能通过多种途径汇合发生，包括肝硬化相关免疫功能障碍、急性肝失代偿和全身炎症反应。肝硬化相关的免疫功能障碍也可能导致未来接种新冠病毒疫苗后免疫反应缺陷。

肝移植患者新冠病毒感染的临床病程和结局

肝移植患者是非常少的人群，由于其免疫状态的特殊性，常被学者重视与关注。观察到的现象是并非所有的肝移植患者都会被新冠感染并发展为重型。例如，在西班牙系列研究（n = 111）中，6%被描述为无症状，在多国系列研究（n = 151）中，14%既没有呼吸道症状也没有胃肠道症状。目前的理解是，肝移植和相关免疫抑制本身似乎不会增加SARS-CoV-2感染不良结局的风险，这与其他观察结果一致。

作者体会

在笔者这几年接触的慢性肝病与新冠合并感染的临床看，与上述文献描述类似，确实未见到慢性肝病加重新冠肺炎或者新冠病毒加重原发性肝病的现象，有一例非酒精性脂肪肝伴ALT 5ULN升高，最后发展为新冠肺炎重症，但危险因素更多考虑肥胖而不是非酒精性脂肪肝。新冠不同变异体对人体的危害显然不同，在文献学习中需要关注这一点，在早期的研究中，慢性肝病与新冠的预后相关，但奥密克戎显然致病性已经明显下降。目前较一致的认识为：普通的慢性乙肝或丙肝、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病等患者与普通人感染新冠预后差异基本一致。文献复习中可以较明确的是肝硬化与新冠的严重及死亡是相关的，尤其失代偿肝硬化，但有趣的是肝移植患者并未表现明显的重症化及预后差。可能的解释是肝硬化自身固有的免疫缺陷显然更危险与后天获得的免疫抑制。

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