2022ASH｜邹德慧、刘薇教授：中国原创CAR-T赫基仑赛LBCL领域新进展闪耀ASH，疗效和安全性并存，彰显中国原创实力

靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是治疗复发/难治性（r/r）B细胞淋巴瘤的一种有效的挽救性治疗策略。在本次ASH年会中，两项关于中国原创CD19 CAR-T赫基仑赛（CNCT19）在B细胞淋巴瘤中应用的研究数据（Poster 2009、Poster 3327）已于近日正式公布，医脉通特邀两项研究者中国医学科学院血液学研究所邹德慧教授、刘薇教授作精彩点评，以飨读者。

2009：一项赫基仑赛治疗r/r B细胞淋巴瘤前瞻性临床研究的长期随访结果

研究背景

与国外已批准上市抗CD19 CAR-T细胞产品所采用FMC63抗体序列不同，CNCT19 CAR结构中使用的单链可变区（scFv）来自于新的杂交瘤克隆HI19a（识别的CD19表位与FMC63不同），与结合结构区、4-1BB共刺激结构域以及 CD3ζ 链信号传导结构区构成其结构。该研究是一项赫基仑赛治疗r/r B细胞淋巴瘤的前瞻性研究，该研究的长期随访结果已在ASH年会上更新（NCT03029338）。

研究设计

该研究的入选标准为r/r CD19阳性B细胞淋巴瘤患者，同时排除伴中枢神经系统受累患者，最终纳入20例患者，其中14例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、1例滤泡性淋巴瘤（FL）-3b、1例Richter转化、4例套细胞淋巴瘤（MCL）。入组患者按3种方案进行赫基仑赛输注：3天分次输注剂量（10%-30%-60%，P1-P10）、2天分次输注剂量（40%-60%，P11-P17）和单次输注剂量（P18-20）。

图1 研究设计

研究结果

考虑到MCL患者和LBCL患者在疗效和生存率方面的差异，在此报告16例DLBCL、FL-3b、Richter转化患者的结果。

基线特征：患者中位年龄为51岁，87.5%为III-IV期，11例（68.8%）为双表达淋巴瘤，6例患者中有5例（83.3%）检测到TP53突变和/或缺失，中位治疗线数为3（2-7），超半数（56.3%）患者为原发难治患者，且81.3%的患者对末线治疗不敏感，基线详细特征见下表。

表1患者基线特征

疗效：自输注起截至2022年7月5日，中位随访44.5个月，75%的患者在输注后获得缓解，其中完全缓解（CR）率为37.5%。3个月时ORR和CR率分别为62.5%和31.3%。2例持续部分缓解（PR）的患者后续接受了异基因造血干细胞移植，分别在输注后6个月和11个月死于疾病进展。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为6.5个月和12.7个月。6例（37.5%）患者在数据截止时仍然存活。

表2 缓解和生存结果

图2 20例患者生存结果

安全性：CNCT19细胞输注的中位剂量为2.48×106/kg。11例（68.8%）患者发生细胞因子释放综合征（CRS），均为1级。仅有1例患者出现CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES），表现为双侧上肢远端肌肉无力，经激素治疗后完全恢复。

表3 不良反应结果

研究结论

该研究显示，赫基仑赛在r/r DLBCL和FL-3b患者均显示出长期疗效和良好的安全性。同时，赫基仑赛治疗r/r LBCL和高级别B细胞淋巴瘤的II期临床试验（NCT04586478）正在进行中。

3327：前瞻性I/II期临床研究2年随访结果更新-赫基仑赛联合HDT/ASCT用于治疗难治性LBCL患者的长期疗效

研究背景

大剂量化疗/自体造血干细胞移植（HDT/ASCT）联合赫基仑赛在一线和/或后线挽救化疗难治的LBCL患者中的初步临床试验结果显示，80%（8/10）患者可达到CR，预估12个月PFS率和OS率分别为66.7%和77.1%。今年ASH年会上公布了该研究的最新入组、疗效和随访数据更新。

研究方法

患者入选标准为经含利妥昔单抗和蒽环药物一线治疗和/或后续挽救治疗后难治的LBCL患者。2017年12月至2021年5月期间，研究最终入组21例难治性LBCL患者。移植预处理方案为GBC/M（吉西他滨+白消安+环磷酰胺/美法仑）。

图3 研究设计

研究结果

患者基线特征：18例患者接受赫基仑赛细胞输注，分别为11例（67%）DLBCL-NOS，4例（22%）HGBL伴MYC、BCL2和/或BCL6重排，2例（11%）原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL），1例（6%）滤泡性淋巴瘤转化（tFL）患者。患者中位年龄为44岁（23-64），既往中位治疗线数为3线（2-5），89%对一线免疫化疗难治，72%对后续含铂的挽救治疗难治，详细基线特征见下表。

表4 患者的基线特征

*64%患者（7/11）检测到TP53缺失和/或突变；一线免疫化疗包括：R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）或R-DA-EPOCH（利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星）

疗效：自输注日起截至2022年7月26日，中位随访28.2个月，最佳ORR为94.4%，最佳CR率为72.2%。中位PFS、缓解持续时间（DOR）、无病生存期（DFS）和OS均未达到，2年的PFS率、DOR率、DFS率和OS率分别为59.3%（95% CI，32.5%-78.4%）、63.5%（95% CI，35.9%-81.8%）、74.1%（95% CI，39.1%-90.9%）和64.2%（95% CI，36.2%-82.4%），见图4。在赫基仑赛输注后3个月或6个月时持续缓解的患者中，分别有66.7%和83.3%仍处于持续缓解中。

图4 在疗效可评价集中，按最佳总体缓解列出PFS（A）、DOR（B）和DFS（C）、OS（D）的Kaplan-Meier分析

安全性：89%患者（16/18）发生低级别CRS，2例患者分别在赫基仑赛输注后第5、6天发生CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES），经糖皮质激素治疗后完全缓解。治疗期间无任何非预期的毒性或治疗相关死亡。中性粒细胞和血小板的中位恢复时间分别为干细胞回输后10天（8-30天）和16.5天（8-265天）。

表5 患者的安全性事件

研究结论

赫基仑赛可在HDT/ASCT后安全地用于r/r LBCL患者。与单独CAR-T细胞治疗相比，可进一步提高缓解率并延长患者生存期。

大咖点评

邹德慧教授

在过去几十年中，LBCL患者的整体总生存情况有所改善，但r/r LBCL患者的预后仍然较差，治愈性手段有限少，尤其是难治性患者。一项国际大样本回顾性研究SCHOLAR-1结果显示，接受常规挽救性化疗的难治性LBCL患者的临床结局和生存期较差，平均生存期仅约6个月。在今年ASH上公布的前瞻性研究（Poster 2009）中，虽然基线患者较差，68.8%为双表达淋巴瘤，超半数（56.3%）为原发难治，81.3%患者为末线难治患者，但通过赫基仑赛治疗后有高达75%的患者可获得客观缓解，与其他CD19 CAR-T细胞治疗50%~80%的ORR结果相当，且耐受性良好，显示出第二代CD19 CAR-T赫基仑赛在r/r LBCL领域中极具应用潜力，期待II期临床研究结果的公布，能惠及更多中国LBCL患者。

刘薇教授

CAR-T疗法对于r/r LBCL患者来说是一项里程碑式的治疗改革，CAR-T联合HDT/ASCT的治疗策略为LBCL的治疗开启了一扇新大门。在今年ASH年会上公布的I/II期前瞻性临床研究（Poster 3327）的长期随访结果提示，经过移植预处理后，患者体内的肿瘤负荷明显降低，再输注赫基仑赛，89%患者仅发生低级别CRS，2例患者输注后发生CRES，经糖皮质激素治疗后完全缓解，显示不良反应的发生率低且整体安全可控。在疗效上，HDT/ASCT联合赫基仑赛治疗难治性LBCL患者最佳ORR为94.4%，最佳CR率为72.2%，且缓解持续。该研究结果增强了临床医生对于CAR-T创新方案的信心，期待未来延长随访后能观察到生存方面的获益。

邹德慧 教授

中国医学科学院血液学研究所

主任医师、硕士、硕士研究生导师

淋巴瘤诊疗中心主任助理

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长

中国老年医学会血液学分会常委

《中华血液学杂志》通讯编委

研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的临床和转化研究、造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病

刘薇 教授

中国医学科学院血液学研究所淋巴瘤诊疗中心副主任医师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞和细胞治疗学组委员

中国EBV相关疾病工作组副组长

CSCO抗白血病/抗淋巴瘤联盟第一届青年委员会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员秘书

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会第一届青年委员会副主任委员

天津市血液病医疗质控中心淋巴瘤专业组组长

执笔撰写《靶向B细胞和浆细胞的CAR-T细胞治疗中防治乙型肝炎病毒再激活的中国专家共识（2021年版）》，擅长淋巴瘤的精准诊断及治疗，淋巴瘤的造血干细胞移植，淋巴瘤的CAR T细胞治疗

参考文献：

1.Wei Liu, Dehui Zou, et al. Poster on ASH 2022. Abstract 2009.

2.Wei Liu, Dehui Zou, et al. Poster on ASH 2022. Abstract 3327.