2022 ASH | 夏忠军教授：单抗双抗齐助阵，RRMM未来可期

美国血液学会（ASH）是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。本次ASH年会中多项复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗的最新进展公布，医脉通抢先整理了其中关于抗CD38单抗与双特异性抗体应用的大会亮点，并特邀中山大学附属肿瘤医院夏忠军教授进行精彩解读，大家先睹为快！

抗CD38单抗联合方案治疗RRMM数据更新

【Poster 3236】III期APOLLO研究¹：DPd方案显著延长RRMM患者生存期

APOLLO研究共入组304例RRMM患者，分别接受DPd（n=151）或Pd（n=153）方案治疗，在初期分析（中位随访16.9个月）中，与Pd相比，DPd治疗显著改善患者无进展生存期（PFS；中位PFS 12.4个月 vs 6.9个月），疾病进展或死亡风险降低37%（HR, 0.63; 95% CI, 0.47-0.85; P=0.0018)。

本次报道最终总生存（OS）数据和最新安全性数据。中位随访39.6个月，结果显示，DPd组中位OS较Pd组更长（中位OS 34.4个月 vs 23.7个月; HR, 0.82; 95% CI, 0.61-1.11; P=0.1989）。在接受后续治疗的患者中，DPd组和Pd组分别有9.7%和68.6%的患者接受了靶向CD38单抗作为后续治疗。与Pd组相比，DPd组下一线治疗的PFS（PFS2）获得改善（中位PFS2 24.4个月 vs 17.6个月; HR, 0.73; 95% CI, 0.55-0.98; P=0.0340）。

APOLLO研究中位随访超3年的更新数据显示，DPd治疗较Pd治疗可有效延长患者OS和PFS2，且未发现新的安全性问题。与ALCYONE、MAIA、CASTOR和POLLUX研究结果相结合，进一步证实了含达雷妥尤单抗方案给MM患者带来的OS获益。

【Poster 4575】II期DEDALO研究²：DPd方案是RRMM伴del（17p）患者的有效治疗选择

DEDALO研究共入组45例伴有del（17p）的RRMM患者（在至少10%的浆细胞中观察到del[17p]），入组患者均接受DPd治疗，中位年龄为63岁（43-83岁），其中有60%，29%和11%的患者分别为国际分期系统（ISS）I期/II期/III期。3例患者二代流式细胞术（NGF）检测结果显示MRD阴性，二代测序（NGS）分析仍在进行中；总缓解率（ORR）为60%，其中2例达到完全缓解（CR）或更好的缓解（≥CR），13例达到部分缓解（PR），12例达到非常好的部分缓解（VGPR），中位至缓解时间为2.5个月；中位随访8.5个月时，中位PFS为7.1个月（图1），中位OS未达到。

图1 DEDALO研究患者PFS

在亚组分析中，伴有<60%和≥60% del（17p）患者的中位PFS分别为8.4个月和6.5个月（HR, 0.75; 95% CI 0.33-1.7; P=0.48）；ISS分期I期和ISS II/III期患者的中位PFS分别为12.4个月和4.2个月（HR, 2.48; 95% CI 1.12-5.51; P=0.02）；首次复发和多线复发患者的中位PFS分别为6.6个月和7.1个月（HR 0.95; 95% CI 0.42-2.12; P=0.89）；年龄<65岁和≥65岁患者的中位PFS分别为7.1个月和7.6个月（HR 0.84; 95% CI 0.37-1.92; P=0.68）。

DEDALO研究分析结果显示，DPd是所有年龄阶段伴有del（17p）的RRMM患者的有效治疗方案。

【Poster 3220】回顾性分析³：含达雷妥尤单抗方案有望克服1q21+相关不良结局

回顾性分析232例2015-2019年间在梅奥诊所接受含达雷妥尤单抗（Dara-based）方案治疗且有FISH检测结果的RRMM患者的临床数据（表1），其中57例患者伴1q21+（4例1q21扩增，53例1q21获得）。

表1 回顾性分析患者基线特征

结果显示，中位随访35.7个月时，伴1q21+患者的中位PFS为24.6个月，ORR为57.9%，严格意义的完全缓解（sCR）率为1.75%，CR率为5.26%，VGPR率为15.8%，PR率为36.8%。此外，使用不同Dara-based方案治疗的伴1q21+患者之间无明显PFS/ORR差异。伴1q21+对比不伴1q21+的患者、细胞遗传学高危伴或不伴1q21+的患者，以及细胞遗传学标危对比仅伴1q21+的患者之间亦无显著PFS/ORR差异（表2）。

*细胞遗传学高危：存在t[4；14]、t[14；16]、t[14；20]或del[17p]

表2 回顾性分析各亚组PFS和ORR差异

回顾性分析结果显示，经Dara-based方案治疗后，伴1q21+患者的生存预后与细胞遗传学标危或伴其他高危细胞遗传学异常的患者相似，提示Dara-based方案有望克服1q21+相关的不良结局。

双特异性抗体治疗RRMM数据更新

【Oral 157】MonumenTal-1 I/II期研究⁴：Talquetamab治疗RRMM显示出良好的疗效和可控的安全性

G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）在健康人体组织中表达有限，但在恶性浆细胞中高度表达，是MM免疫治疗的理想靶点，Talquetamab是首个靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体。截至最新数据更新，MonumenTal-1 I/II期研究共入组288例RRMM患者，根据II期推荐剂量，分别接受每周0.405mg/kg（II期试验中调整为0.4mg/kg；n=143）和每两周0.8mg/kg（n=145）的Talquetamab治疗，采用剂量递增给药方案以降低严重细胞因子释放综合征（CRS）发生风险。入组患者中位年龄为67岁，既往治疗的中位线数为5线（2-13线）。

结果显示，在接受每周0.4mg/kg治疗的患者中，中位随访14.9个月时，ORR为74.1%，VGPR或更好的缓解（≥VGPR）率为59.4%，≥CR率为33.6%。中位至首次缓解时间为1.2个月，中位至最佳缓解时间为2.2个月，中位PFS为7.5个月。在接受每两周0.8mg/kg治疗的患者中，中位随访8.6个月时，ORR为73.1%，≥VGPR率为57.2%，≥CR率为32.4%。中位至首次缓解时间为1.3个月，中位至最佳缓解时间为2.7个月，中位PFS为11.9个月（图2）。安全性方面，两剂量组不良事件多为1级和2级，3-4级CRS发生率分别为3%和1%。

图2 MonumenTal-1 I/II期研究0.4mg/kg QW和0.8mg/kg Q2W治疗组缓解结果

MonumenTal-1 I/II期研究现有数据显示，Talquetamab在既往接受高强度治疗的RRMM患者显示出良好的疗效和可控的安全性。

【Oral 160】1b期MajesTEC-2研究⁵：Teclistamab、达雷妥尤单抗和来那度胺联合方案治疗RRMM疗效惊艳

Teclistamab是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3受体的双特异性抗体，可重定向CD3+ T细胞，以介导T细胞激活，随后裂解表达BCMA的骨髓瘤细胞。

MajesTEC-2研究中该队列共纳入32例RRMM患者，分别接受达雷妥尤单抗和来那度胺获批剂量联合每周一次的0.72mg/kg（n=13）或1.5mg/kg（n=19）Teclistamab治疗。数据截止时（2022年7月11日），中位随访时间为5.78个月，中位治疗持续时间为4.98个月，至首次缓解的中位时间为1.0个月。在接受0.72mg/kg Teclistamab治疗的患者中，中位随访8.61个月，ORR为100%（13/13），≥VGPR率为92.3%（12/13）；在接受1.5mg/kg Teclistamab治疗的患者中，中位随访4.17个月，ORR为81.2%（13/16；数据成熟度较低）。安全性方面，最常见不良事件为CRS（81.3%），均为1/2级，且约95%发生在第1周期治疗期间。

MajesTEC-2研究结果显示出，Teclistamab、达雷妥尤单抗和来那度胺联合方案展示出良好的ORR和良好的耐受性，其安全性与Teclistamab单药或达雷妥尤单抗与来那度胺联合方案一致，期待后续研究进一步证实。

专家点评

MM不可治愈，几乎所有患者在一线治疗获得缓解后仍不可避免地出现疾病进展或复发，且对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂耐药，迫切需要探索新型疗法以改善临床结局。CD38、BCMA和GPRC5D等靶点高特异性表达在恶性浆细胞表面，是当前MM治疗的“明星”靶点。抗CD38单抗的应用开启了MM的免疫治疗时代，其作为RRMM治疗的重要代表药物，在今年ASH年会上公布了多项研究进展。达雷妥尤单抗是国内首个获批上市的抗CD38单抗药物，以达雷妥尤单抗为基础的多种联合治疗方案已使RRMM以及新诊断MM患者的缓解深度和长期生存获得改善。del（17p）和1q21+是MM患者常见的高危细胞遗传学异常，含达雷妥尤单抗方案也可为这些细胞遗传学高危患者带来临床获益。

随着免疫治疗的发展，双特异性抗体、抗体偶联药物、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞等更多新型疗法不断问世，也为RRMM患者提供了更多治疗选择。在今年ASH年会上公布的Talquetamab和Teclistamab相关研究中，双特异性抗体在既往经多线治疗的RRMM患者中显示出良好的疗效和安全性，可能具有广阔应用前景，其与达雷妥尤单抗的联合疗法也有望为RRMM患者带来更多获益。关于达雷妥尤单抗的更多类型亚组患者，以及双特异性抗体及其联合方案应用于MM的研究开展的如火如荼，将为MM患者带来更多安全且高效的治疗选择。

夏忠军 教授

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科

中国医药教育学会骨髓瘤专业委员会副主任委员

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

中国医学会老年血液病专业委员会委员

广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员

广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员

广州抗癌协会化疗专业委员会主任委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

UCOM联盟广东淋巴瘤专业委员会主任委员

广州市医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员

EM-118814 Approval Date：12/08/2022

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参考文献

[1] Dimopoulos MA, et al. 2022 ASH. Abstract 3236.

[2] Montefusco V, et al. 2022 ASH. Abstract 4575.

[3] Parrondo RD, et al. 2022 ASH. Abstract 3220.

[4] Chari A, et al. 2022 ASH. Abstract 157.

[5] Searle E, et al. 2022 ASH. Abstract 160.编辑：Arya