2022 ASH专家访谈丨王欣教授：不断探索，砥砺前行，慢性淋巴细胞白血病治疗未来可期

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，近年来随着新型靶向药物及免疫疗法的问世，CLL治疗策略发生了革命性变化，逐步实现了慢性病的管理模式。随着临床的广泛应用，新型靶向药物仍旧面临着部分患者缓解深度不够甚至耐药的问题，仍然需要进一步的研究与实践来满足这部分患者的治疗需求。山东省立医院王欣教授团队进行的一项关于CLL的基础研究（BRD9通过重塑CLL中的染色质可及性促进致癌Nrf2通路并抑制对维奈克拉的敏感性）入选了2022年ASH年会的口头报告，医脉通特邀王欣教授接受采访，谈一谈该研究的意义以及CLL未来的研究方向。

医脉通：首先恭喜您和团队的研究“BRD9通过重塑CLL中的染色质可及性促进致癌Nrf2通路并抑制对维奈克拉的敏感性”入选了今年ASH的口头报告，请你介绍一下该研究的背景，为什么会对BRD9进行探索？

王欣教授：随着研究的不断深入，人们对肿瘤致病机制的了解也不断完善。越来越多的证据提示，表观遗传学改变能够增强促肿瘤表型，从而导致恶性细胞的克隆生长，促进肿瘤的发生发展。

BRD9基因定位于人类5号染色体，是ncBAF染色质重塑复合物的调节亚基之一。ncBAF复合物由多种蛋白质亚基组成，能调节染色质开放性，重塑细胞中DNA的包装方式，借此调节基因的激活或沉默，犹如基因的“交通管制系统”。但针对新近发现的新亚基BRD9的相关研究数量有限。既往研究表明，BRD9在多种肿瘤中高表达，包括急性髓系白血病（AML）、肺癌、乳腺癌、滑膜肉瘤等。诸多溴域蛋白家族成员研究结果的综合分析提示我们，BRD9在调控肿瘤的生成和发展中可能发挥重要作用。到目前为止，BRD9在CLL中的研究尚无文献报道。深入探讨BRD9参与CLL的发生发展的机制，进一步探讨CLL的特异性分子标志物和信号传导通路、寻找并发现更有效的靶向治疗手段成为亟待解决的问题，并具有重要的研究意义和临床转化价值。

医脉通：该研究的结果如何？会对CLL的治疗产生怎样的影响？

王欣教授：首先，我们发现CLL患者中BRD9的mRNA及蛋白表达均显著升高，且BRD9异常高表达与CLL患者的不良预后密切相关并具有独立预后意义。过表达BRD9的CLL患者总生存及首次治疗时间均显著缩短，与高危Binet分期及疗效评估不佳显著相关。随后通过功能抑制及增益实验，我们发现BRD9能够促进CLL细胞增殖并抑制细胞凋亡。BRD9的靶向抑制剂I-BRD9在CLL异种移植小鼠模型中也展现出强效的抗白血病作用。I-BRD9处理显著降低了CLL小鼠中的骨髓及脾脏浸润并延长CLL小鼠生存时间。此外，我们还发现BRD9通过介导Nrf2通路参与对BCL-2抑制剂维奈克拉的药物敏感性，I-BRD9与维奈克拉在CLL患者的原代细胞中展现出强效的协同作用。进一步的机制研究表明，BRD9能够通过识别组蛋白乙酰化修饰介导Nrf2的转录激活。

本研究为靶向BRD9在CLL临床治疗中的应用提供了切实的临床前研究数据，为CLL的个体化精准诊疗提供了潜在靶点，为新药联合方案提供了新的候选策略，具有广泛的临床转化前景。进一步开发BRD9特异性小分子抑制剂并进行体外、体内药代动力学验证，有望进一步优化CLL治疗策略，提高治疗敏感性，改善患者疗效。

医脉通：目前CLL的治疗尚存在很多未被满足的治疗需求，仍有部分患者无法达到或维持临床缓解，仍需要新型的治疗靶点或联合治疗方案，需要更多的基础研究和和转化研究进行探索。您认为CLL领域哪些靶点和方向还值得探究？

王欣教授：CLL是一种具有特定免疫表型的高度异质性的成熟小B细胞淋巴瘤，近年来随着新型靶向药物及免疫疗法的问世，CLL治疗策略发生了革命性变化，逐步实现了慢性病的管理模式。随着临床的广泛应用，新型靶向药物仍旧面临着部分患者缓解深度不够甚至耐药的问题，仍然需要进一步的研究与实践来满足这部分患者的治疗需求。

除表观遗传学改变外，代谢重编程也是肿瘤的标志性特征。异常的代谢在诱发恶性转化过程中的作用及机制已成为肿瘤研究的前沿领域。近年来，众多研究突出强调致癌信号与脂质代谢调节之间的复杂关系，包括脂质代谢对肿瘤细胞的生长和存活的影响以及在肿瘤微环境中参与肿瘤免疫逃逸等。随着高通量测序技术的进步，包括高通量单细胞转录组及代谢组学测序技术的不断进展，使得识别CLL的关键驱动因素成为可能。基于此，我们课题组发现CLL患者中存在显著的脂代谢异常，并与患者发病及预后风险密切相关，在CLL发生发展中发挥重要作用。某些关键基因靶点可作为CLL预后、分子分型和精准诊疗的生物标志物。研发适用于临床推广的脂代谢重编程检测新技术，从肿瘤发生发展的机制层面深入挖掘关键基因，对CLL的个体化治疗及鉴别预后相关的新型标志物具有重要推动作用。

王欣 教授

山东省立医院肿瘤中心主任、血液科主任、博士生导师

山东大学临床医学院院长、杰出人才体系专家、二级教授

泰山学者攀登计划特聘教授 

国务院特殊津贴特聘专家 

中国抗癌协会血液肿瘤转化医学分会主任委员

教育部高等学校临床医学类专业教学指导委员会委员

中国医师协会血液学分会常务委员 

中华医学会血液学分会委员 

山东省医学会诊断学分会主任委员 

山东省医师协会血液学分会主任委员 

山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专委会主任委员 

山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专委会主任委员

美国血液协会ASH会员