2022 ASH｜热点速递，含克拉屈滨创新联合方案一线诱导老年或unfit初诊AML患者取得突破性进展

老年或不适合强化疗（unfit）的初诊急性髓系白血病（AML）患者由于常存在相关合并症、身体机能较差等原因，无法耐受标准化疗，生存预后较差，治疗非常具有挑战性。据统计，既往应用去甲基化药物单药治疗完全缓解（CR）率仅约20%-30%¹，老年初诊AML患者目前5年总生存（OS）率仍不足20%²。探索新型诱导方案，提高诱导缓解率，帮助此类患者延长生存，提高生存质量是当前临床研究热点。

第64届美国血液学年会（ASH）已于2022年12月10日-13日召开。本次ASH会议上一项聚焦于老年或unfit AML患者接受BCL2抑制剂联合克拉屈滨（CLAD）/低剂量阿糖胞苷（LDAC）交替阿扎胞苷（AZA）治疗的研究³结果重磅公布，本期小编特别整理该研究详细内容，带您一起看看老年或unfit AML治疗的最新进展。

探索不止，含克拉屈滨创新联合方案为老年或初诊AML治疗带来突破

随着多种新药或创新联合方案的涌现，老年或unfit AML患者现状已有所改善。研究⁴显示BCL-2抑制剂联合AZA方案治疗此类患者CRc（CR+CRi）为66.4%，中位OS为14.7个月，其已成为老年或unfit AML患者的一线标准治疗方案。在此基础上如何进一步优化治疗手段是临床探讨的热点。

克拉屈滨可通过促凋亡蛋白BAX或直接结合线粒体膜蛋白引起线粒体电位改变，释放细胞色素c及诱导凋亡因子，启动内源性细胞凋亡。BCL-2抑制剂则可与抗凋亡蛋白BCL-2结合，促进凋亡蛋白BIM释放，同样引起线粒体膜电位改变，启动内源性细胞凋亡途径。二者机制上可发挥抗肿瘤作用。近期一项发表在Journal of Clinical Oncology杂志的II期研究结果⁵表明克拉屈滨/LDAC联合BCL-2抑制剂与AZA联合BCL-2抑制剂交替治疗方案治疗老年或unfit AML患者CRc率超过90%，引起了临床广泛关注。本次ASH报告则对该II期研究长期随访患者的队列结果进行了更新。

再添成果，含克拉屈滨创新联合方案一线治疗老年或unfit初诊AML患者CRc率达92%，超40%CRc患者接受allo-HSCT治疗

该II期研究旨在探究CLAD/LDAC联合BCL-2抑制剂与AZA联合BCL-2抑制剂交替治疗方案治疗老年或unfit AML患者的疗效和安全性。

患者基线特征

治疗方案

研究结果

总体CRc率达92%，其中CR率78%，CRi率14%。

缓解患者中，骨髓MRD阴性比例高达84%。

缓解患者中，35例（41%）患者接受了allo-HSCT，早期死亡率低。

中位随访时间22.8个月，中位缓解持续时间（DOR）未达到。预估12个月和24个月DOR分别为88.4%和81.0%。

中位无病生存期（DFS）尚未达到。预估12个月和24个月DFS率分别为76.0%和63.4%。

中位OS尚未达到，预估12个月和24个月OS率分别为75.7%和68.3%。

最常见的3/4级非血液学不良事件包括发热性中性粒细胞减少（n=12）、感染（n=7）、房颤（n=2）和过敏反应（n=2）。1例患者发生4级肿瘤溶解综合征。

研究结论

该方案治疗老年或unfit初诊AML患者可达到高缓解率，并实现MRD高阴性率，且耐受性良好，并可将老年AML患者有效过渡到allo-HSCT阶段。

多维分析，含克拉屈滨创新联合方案有望成为老年或unfit初诊AML一线新选择

新型创新联合方案BCL-2抑制剂联合克拉屈滨（CLAD）/低剂量阿糖胞苷（LDAC）交替阿扎胞苷（AZA）一线治疗老年或unfit初诊AML显示出了高缓解率，CRc率高达92%。除了细胞形态学缓解，近年来临床愈来愈重视AML的深度缓解，2022新版ELN指南已确立MRD在指导AML治疗策略中的重要地位，MRD阳性被认为与AML缓解后高复发风险有关。该研究高达84%的CRc患者实现MRD阴性，结果十分令人鼓舞。

本研究中接受BCL-2抑制剂联合克拉屈滨/低剂量阿糖胞苷（LDAC）交替阿扎胞苷（AZA）的创新联合方案治疗的患者中位生存期尚未达到，预估2年OS率接近70%，且患者耐受性良好。该方案在改善此类患者生存、提高安全性方面也展现出了良好潜力。

总之，BCL-2抑制剂联合克拉屈滨/低剂量阿糖胞苷（LDAC）交替阿扎胞苷（AZA）的创新联合方案是一种安全有效的诱导缓解方案，期待未来探索更多含克拉屈滨的多样化创新联合用药方案，造福更多类型的AML患者。

参考文献：

1.Tenti, Elena et al. “Efficacy of Azacitidine in the treatment of adult patients aged 65 years or older with AML.” Expert opinion on pharmacotherapy vol. 17,18 (2016): 2479-2486. 

2.Kantarjian, Hagop M et al. “Acute myeloid leukemia: Treatment and research outlook for 2021 and the MD Anderson approach.” Cancer vol. 127,8 (2021): 1186-1207. 

3.Reville PK, et al. 2022 ASH Abstract 4074.

4.DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2020;383:617-629.