2022 ASH大咖谈｜Asher A. Chanan教授：APG-2575联合疗法极具潜力，或将成为未来CLL治疗重要选择

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慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，多发于老年患者。随着基础研究以及靶向治疗等诊疗手段的不断突破，CLL/SLL的治疗已进入无化疗时代。然而，随着患者用药时间的延长，耐药问题逐渐突出。

Bcl-2抑制剂的面世，让CLL/SLL的治疗又有了进一步的革新，为BTK抑制剂治疗失败的患者提供了新的选择。自维奈克拉（Venetoclax）2016年在美国获批以来，全球范围内尚无第二款Bcl-2抑制剂获批上市。

亚盛医药细胞凋亡管线品种Lisaftoclax（APG-2575）是全球第二个、国内首个显示出明确疗效，并进入关键性注册临床试验阶段的Bcl-2抑制剂，在复发/难治性（R/R）CLL/SLL治疗领域的潜力巨大。既往数据显示该品种在全球层面具Best-in-class潜力，其进展颇受业界期待。

2021年，APG-2575的首次人体试验数据在ASCO年会上以口头报告的形式展示，单药治疗R/R CLL/SLL患者的客观缓解率达80.0%，证明了该品种强劲的单药治疗潜力。

而在单药之外，Bcl-2抑制剂与其他疗法联用可实现更高比例的肿瘤深度缓解率，联合用药也因而被称为是Bcl-2抑制剂的未来发展方向。因而，APG-2575的联合治疗数据一直是学术界关注的焦点所在。

在此次ASH年会上，APG-2575的全球II期临床研究初步数据获选口头报告，其中，该品种联合BTK抑制剂acalabrutinib或CD20单抗利妥昔单抗的数据为首次展示。联合疗法超高的ORR和与单药相当的低肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率引得全球瞩目。

值此之际，医脉通特邀该临床试验的主要研究者之一Asher A. Chanan-Khan教授接受采访，分享该研究的亮点以及对CLL/SLL治疗的展望，现将主要内容整理如下。

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医脉通：您能否向我们简要概述目前CLL/SLL的治疗情况？还存在哪些未被满足的临床需求？

Asher A. Chanan-Khan教授：

CLL/SLL是西方国家最常见的白血病类型之一，随着新疗法的开发与应用，CLL/SLL患者的生存期有所延长，但仍然无法被治愈。

部分伴有TP53突变或17p缺失的高危患者，其疾病侵袭性较强，需要临床医生持续关注；部分对现有疗法如BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂等药物耐药的患者可能会发生Richter转化，进展为强侵袭性疾病。

与其他患者相比，这些类型的患者缺乏有效的治疗选择，并且可能多次复发。该领域仍然存在未被满足的临床需求，因此，我们仍需开发新疗法或新的联合方案，进一步实现对疾病的长期控制，提高患者治愈的可能性。

医脉通：今年ASH会议将公布您和团队进行的APG-2575单药或联合acalabrutinib/利妥昔单抗治疗R/R CLL/SLL的全球II期研究初步数据，该研究的背景是什么？计划评估哪些治疗结局？

Asher A. Chanan-Khan教授：

我们团队在Matthew S. Davids博士的领导下，对新型Bcl-2抑制剂APG-2575在CLL/SLL中的应用开展了临床试验。Bcl-2作为一种在CLL/SLL中高表达的蛋白，是CLL/SLL治疗的关键靶点，也与耐药性有关。

既往已有多项研究表明，Bcl-2抑制剂可能导致CLL细胞凋亡，能够有效提高CLL患者的缓解率，延长缓解时间和生存期，全球首个获批的Bcl-2抑制剂维奈克拉也在临床应用中表现出上述疗效。

作为新一代Bcl-2抑制剂，现有的数据显示APG-2575的疗效似乎更佳、毒性似乎也更低。我也参与了APG-2575的首次人体临床试验，该I期研究数据此前在2021年ASCO年会上以口头报告形式公布。其数据显示，APG-2575单药治疗R/R CLL/SLL患者的客观缓解率达80.0%，且耐受性良好，不良事件可控。正如我们所预期的那样，APG-2575单药在诱导缓解和维持长期缓解方面非常有效。

2022年ASH年会上公布的这项全球II期研究，包含了3个治疗组。入组患者为复发/难治或初治的CLL/SLL患者，既往接受了中位2线治疗，部分患者既往接受了多达15线的治疗。就既往治疗而言，他们接受过非常重度的前期治疗，这是相当沉重的负担。亦有相当多携带TP53突变的侵袭性CLL患者被纳入研究。

目前，全球已有164例患者入组。3个治疗组的患者分别经APG-2575单药治疗或与acalabrutinib持续联用/利妥昔单抗联用，均采用每天梯度递增的方式给药，并在4-6天后达到最终目标剂量。研究旨在确定如何快速进行剂量递增，主要终点为推荐的II期剂量（RP2D）、安全性和有效性，包括APG-2575单药治疗和联合治疗的总缓解率（ORR）。

APG-2575的剂量从第1天起始剂量20mg开始每日递增，至50mg、100mg、200mg、400mg。联合治疗组的患者，在第1周期第8天开始接受联合acalabrutinib/利妥昔单抗治疗。因此，基本上可以确定这两种联合治疗方案的给药剂量。正如研究结论中所指出的，我们发现600mg/d APG-2575联合acalabrutinib/利妥昔单抗的疗效良好且安全。

医脉通：能否请您为我们解读一下这项前瞻性研究的亮点？您认为该研究结果有何价值和意义？这些发现对CLL/SLL治疗有哪些潜在影响？

Asher A. Chanan-Khan教授：

这项II期研究结果显示，在联合方案中APG-2575的最佳剂量可能为600mg/d。在疗效方面，APG-2575与acalabrutinib/利妥昔单抗联合治疗R/R CLL/SLL可实现高缓解率，ORR分别为98%和79%。

在安全性方面，TLS目前是血液系统恶性肿瘤治疗领域关注的重点，虽然从血液科医生的角度来看，肿瘤溶解是一个好现象，表明肿瘤细胞大量死亡，但同时也需要进行专业的管理以确保患者安全。

在使用Bcl-2抑制剂维奈克拉治疗CLL/SLL时，我们观察到大量患者发生TLS，因此在达到目标剂量之前，只能逐步缓慢递增剂量。而令我印象深刻的是，APG-2575可以实现快速剂量递增，并且几乎不会导致患者出现具有临床意义或更严重的TLS。

快速实现剂量递增无疑是非常重要的，因为在联合治疗中，这将避免有效的联合方案被拖延太久。相比于维奈克拉的每周剂量递增方案，II期研究建议的APG-2575剂量递增方案，在一周内即可达到目标剂量，并可以在此基础上开始联合治疗。

研究结果显示，在APG-2575剂量递增的6天内，超过90%的患者未发生TLS。仅2例患者发生具有临床意义的TLS，其中1例患者肌酐升高，但未观察到剂量限制性毒性。这对于CLL/SLL患者来说非常重要，这意味着未来APG-2575有望应用于包括老年患者在内的更广泛的患者群体。

APG-2575相比于首个Bcl-2抑制剂维奈克拉，展现出更高的安全性。使用APG-2575治疗CLL/SLL，能够快速达到目标剂量。与其他药物联用时，能够保证很低的TLS发生率。大多数患者在第一个治疗周期内开始出现缓解，几乎所有患者在第二个治疗周期时均出现缓解。

我认为，随着研究的推进，可进一步证实APG-2575（600mg/d）联合acalabrutinib/利妥昔单抗在CLL/SLL治疗领域将成为一种极具潜力且值得进一步评估的联合治疗方案。

医脉通：APG-2575作为新型Bcl-2抑制剂在CLL治疗中显示出积极作用，您认为Bcl-2抑制剂的全球竞争格局如何？请您谈谈您对靶向治疗在CLL/SLL患者中的应用有哪些展望？未来的治疗方向有哪些？

Asher A. Chanan-Khan教授：

靶向治疗在CLL的治疗中占有重要地位，该疗法对CLL患者的管理、治疗和生存等方面均产生了巨大影响。对于不同类型的患者，靶向治疗具有很好的特异性。

在CLL治疗领域，目前已确定多个治疗靶点，包括发现时间较长的CD20，近年来发现的BTK和Bcl-2等。利妥昔单抗是首个获批的CD20靶向药物，其后问世的奥法妥木单抗和奥妥珠单抗在疗效上均有所提升；伊布替尼是首个获批的BTK抑制剂，其后问世的acalabrutinib和泽布替尼为患者带来了更多的选择；维奈克拉是首个获批的Bcl-2抑制剂，现在APG-2575又已经面世，在我看来，APG-2575的疗效和耐受性俱佳，今后将成为治疗CLL的重要选择。

随着上述疗法以及第二代和第三代药物的出现，CLL治疗药物的疗效和安全性都获得了不同程度的提升，为临床医生提供了更多的选择。因此，我认为根据患者特征以及合并症情况，结合新一代药物的特征，为患者制定个体化治疗策略，是寻找治愈CLL/SLL最佳方案的关键所在。

小结

CLL/SLL目前仍是不可治愈的疾病，由于基因突变、耐药等原因导致疾病进展的R/R CLL/SLL患者亟需更有效的新疗法，新型Bcl-2抑制剂APG-2575的面世为患者带来了新的曙光。结合既往研究以及最新公布的II期研究结果，可以看出APG-2575单药或联合acalabrutinib/利妥昔单抗治疗R/R CLL/SLL均显示出较高的缓解率，能够在保证低TLS发生率的情况下快速实现剂量递增。II期研究数据初步确定APG-2575在联合治疗中的最佳剂量为600mg/d，随着研究的推进，未来还将公布更多APG-2575疗效和安全性的数据。APG-2575的应用前景广阔，未来可期，有望为更多CLL/SLL患者带来临床获益，带来治愈的新希望！