CUA 2022｜曾浩教授：免疫治疗时代，晚期肾癌靶向治疗何去何从？

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前言

2022年12月9-11日，由中华医学会、中华医学会泌尿外科学分会主办的第二十九届全国泌尿外科学术会议（CUA 2022）在线上召开。本届CUA大会秉承传承发展的理念，聚焦泌尿外科学领域的发展前沿和最新进展，充分展示泌尿外科学研究和临床诊疗的新动态、新理念、新技术。云端论道传薪火，在8日的肾癌大师班中，四川大学华西医院的曾浩教授深入盘点了靶向治疗在晚期肾癌一线治疗中的研究进展，医脉通特此整理如下，以飨读者。

晚期肾癌药物治疗经历了从细胞因子时代、靶向治疗时代发展至靶向+免疫治疗时代的变迁过程，相应药物的发展大大改善了晚期转移性肾癌的整体预后，患者的2年总生存率已提升至74%左右。近三年的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲泌尿外科学会（EAU）指南中，肾癌尤其是肾透明细胞癌的一线治疗推荐更多以靶免联合或双免疫联合治疗的形式出现。

那么，靶向治疗是否在晚期肾癌的一线治疗中大势已去？我们是否已完全进入到免疫治疗时代？免疫治疗是否能够“一统天下”？曾教授从靶向治疗在免疫联合治疗、真实诊疗世界和精准治疗中的表现三个方面深入解答了我们的这些疑问。

1. 靶向治疗在免疫联合治疗中的表现：不可或缺

一线免疫单药治疗晚期肾细胞癌（aRCC）的数据仍相对有限，例如KEYNOTE-427研究、IMmotion151试验结果均提示免疫单药治疗与靶向单药治疗的疗效相比尚未显示出明显优势。同时，TRACERx研究中详细阐明了透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的肿瘤和免疫微环境的进化过程，表明不同肿瘤进化方式的ccRCC患者接受不同药物治疗的疗效存在较大区别，50%的ccRCC患者可能获益于免疫治疗，而剩余50%的患者或许更能从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甚至是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）中获益。

从肿瘤-免疫循环机制来看，曾教授认为免疫检查点抑制剂可与针对肿瘤抗原释放、呈递、激活等七个环节中任一环节为靶点的其他治疗药物联合使用，达到“1+1＞2”的效果。肾癌作为一种富血管的肿瘤，抗血管生成的靶向药物能进一步加强免疫治疗的疗效，如果患者同时存在血管生成和免疫微环境的改变，靶免联合方案会显现出更好的治疗优势，IMmotion150试验的事后分析也证实了这一点。

综上，曾教授认为目前的免疫单药治疗还处于“孤掌难鸣”的阶段，需要在免疫治疗的基础上去叠加抗血管生成的靶向治疗，以求达到更好的疗效，因此aRCC一线治疗中靶向治疗仍是不可或缺的重要组成部分。

2. 靶向治疗在真实诊疗世界中的表现：游刃有余

曾教授指出，在真实世界中靶向治疗与靶免联合或双免疫联合治疗相比，在安全性方面3-4级毒性反应的发生概率较低。并且在中国的临床实际中，泌尿外科医生对于以舒尼替尼和培唑帕尼为首的靶向药物有着丰富的使用经验，能够通过对药物剂量、方案的调整使患者得到良好的生存获益。所以无论从医保报销、患者安全性、医生的临床应用经验还是对毒副反应的管理方面，靶向治疗药物在真实世界中，仍是值得我们思索和继续使用的。

3. 靶向治疗在精准治疗中的表现：举足轻重

基因突变在肾癌的临床诊断、疗效评估和预后预测中均存在一定临床价值，要实现肾癌的精准化、个性化治疗，就离不开对肾癌分子特征和驱动基因的研究。随着基因检测技术的提高，医学界已发现越来越多的肾癌驱动基因，而以这些驱动基因为靶点的靶向治疗，理应是肾癌（尤其是非透明细胞肾癌或特殊类型肾癌）治疗选择的关注重点。例如I型乳头状肾细胞癌在目前的抗血管生成药物+免疫检查点抑制剂的治疗背景下仍无法获得令人满意的临床获益，但于2020 ASCO公布的SAVOIR研究结果显示，以c-MET基因为靶点的抑制剂治疗I型乳头状肾细胞癌似乎能够取得不错的效果。曾教授还指出，去年四川华西医院对于TFE3转位相关型肾癌（TFE3-tRCC）的基因组和转录组学特征的研究结果也支持抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合用于此类特殊肾癌的临床研究。基于现有研究，曾教授认为靶向治疗药物（无论抗血管生成药物、c-MET抑制剂或其他）在各类肾癌的精准治疗中都占据着举足轻重的地位，临床医生可在分类分型的基础上合理应用靶向治疗药物，使肾癌患者获得良好的治疗效果和生存获益。

总而言之，曾教授指出靶向治疗在晚期肾癌的免疫联合治疗、真实诊疗世界和精准治疗中均发挥着重要作用。靶向治疗作为拥有不俗战绩的“老将”仍有许多惊喜有待我们发掘，并将继续在肾癌的一线治疗及后续治疗中发光发热。