云上论道｜立当下展未来，免疫治疗成为上消化道肿瘤领域新晋顶流

“云上论道-上消化道云端对话系列访谈”栏目是为肿瘤专家深度交流所搭建的平台，该栏目围绕上消化道肿瘤免疫治疗最新进展和临床实践热点话题展开探讨，致力打造肿瘤规范化诊疗阵地。本期特邀北京协和医院肿瘤内科的赵林教授为主持人，并诚邀上海长征医院肿瘤科焦晓栋教授和淄博中心医院胃肠外科赵强教授两位嘉宾深度解读上消化道肿瘤免疫治疗经典研究和展望免疫治疗未来探索方向。

CheckMate-649：晚期胃癌一线治疗PFS和OS双终点获益

CheckMate-649是全球首个在晚期胃癌一线治疗中取得阳性结果的免疫治疗研究，可谓是胃癌领域的里程碑式研究。研究中纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌取得了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双终点获益，从而奠定了纳武利尤单抗在晚期胃癌一线治疗中的地位。

从统计学角度解读CheckMate-649双终点的临床意义

焦晓栋教授：既往胃癌免疫治疗研究多为单一终点设计，而CheckMate-649研究的主要终点为双终点——CPS≥5人群的PFS与OS。双终点的设计对统计学的要求更高，需在不同研究终点之间合理分配α值，对于III期临床研究，整体α值只有0.05，若采用双终点设计则意味着每个终点初始分配的α值会更小，每个终点成功的难度相比单终点更大。CheckMate-649将整体α值在PFS和OS之间进行了分割，α分割值分别为0.02和0.03。最终纳武利尤单抗不负众望，两个终点均满足了统计学的要求，其阳性结果的说服力更加坚实可信。从全球研究数据来看，在PD-L1 CPS≥5的患者人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为14.4个月，与单独化疗组的11.1个月相比，死亡风险降低29%；纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS为7.7个月，与单独化疗组的6个月相比，疾病进展或死亡风险降低32%；双主要终点均以p<0.0001的结果通过了假设检验¹。

图1 CheckMate-649全球研究CPS≥5人群的OS和PFS

中国亚组的两年随访结果显示纳武利尤单抗联合化疗表现出更大的获益趋势。在PD-L1 CPS≥5的患者人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为 15.5个月，超1.5倍于化疗组（9.6个月），死亡风险降低44%；纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS为 8.5个月，化疗组仅为4.3个月；纳武利尤单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）达68%，优于单独化疗组的48%；纳武利尤单抗联合化疗组的中位缓解持续时间（DoR）为12.5个月，近两倍于化疗组的6.9个月。在所有随机化（ITT）人群中，纳武利尤单抗联合化疗相比化疗同样有显著获益²。

图2 纳武利尤单抗联合化疗组与化疗组在PD-L1 CPS≥5和ITT人群中的OS、PFS、ORR和DOR

赵林教授：双终点设计的研究若其中一个终点为阳性即可认为其研究结果为阳性，而CheckMate-649研究的双终点均为阳性，非常令人惊喜。该研究结果的OS超过一年在已有的晚期胃癌临床研究中也实属罕见，且中国亚组人群的获益趋势比全球数据更明显，这给我国晚期胃癌患者带来了更多的信心。

兼顾疗效和安全性的免疫治疗为转化治疗护航

我国胃癌患者确诊时多为晚期，从而失去了手术根治的机会。免疫治疗联合化疗不仅延长了晚期胃癌患者的PFS和OS，也大大提高ORR，高有效率的药物在转化治疗中往往被寄予厚望，因此免疫治疗联合化疗有望作为潜在转化治疗方案。

转化治疗的适应人群及方案选择思考

赵强教授：作为外科医生，我们认为通过手术完全切除肿瘤才能提高患者的治愈率。转化治疗的理念最初于1996年由Bismuth等³在结直肠癌肝转移治疗中提出并取得了较好的效果，这一理念随之被引入到晚期胃癌的治疗中。转化治疗是通过化疗、放疗、靶向、免疫治疗等有效术前治疗使初始不可切除的局部晚期或远处转移患者得以实施以R0为目的的手术切除，从而使患者获得较姑息治疗相对延长的生存期和较高的生活质量。在既往研究及临床实践的基础上，日本学者 Yoshida 等⁴根据胃癌的生物学行为，将Ⅳ期胃癌分为4种类型：I型为潜在可切除型、II型为临界可切除型、III型为潜在不可切除型、Ⅳ型为广泛转移型。其中转化治疗的适用人群包括部分III型和Ⅳ型患者。转化治疗方案的选择不仅要考虑肿瘤转移情况，还要考虑方案的疗效和安全性。纳武利尤单抗联合化疗一线治疗中国晚期胃癌ORR接近70%²，且安全性良好，无治疗相关死亡事件，可考虑作为潜在转化治疗方案。此外，免疫治疗生物标志物有助于精准识别免疫治疗优势人群，如PD-L1 CPS评分、TMB、MSI-H/dMMR、免疫相关不良事件等。

赵林教授：在消化道肿瘤中，结肠癌，特别是结肠癌肝转移的转化治疗临床实践较多。结合既往经验，我认为转化治疗方案不仅要有高ORR，也要有较长的PFS。免疫治疗在未来消化道肿瘤中将占有重要地位，在考虑药物疗效的同时，也需要兼顾安全性。

CheckMate-577：填补食管癌术后辅助免疫治疗空白

免疫治疗在食管鳞癌的获益幅度亦毫不逊色，不仅成为晚期食管癌一线、二线治疗的新标准，在术后辅助治疗领域也不断突进，凭借CheckMate-577研究，纳武利尤单抗率先获得经新辅助放化疗和手术切除的食管癌及胃食管连接部癌术后辅助治疗适应症。

免疫治疗前局部进展期食管癌术后辅助治疗格局及CheckMate-577研究亮点

焦晓栋教授：食管癌的辅助治疗是临床痛点，由于中国食管癌患者的病理特征与欧美人群不同，中国食管癌术后辅助治疗的临床证据缺乏。在过去很长一段时间内，新辅助放化疗是我国食管癌围手术期治疗格局。但无论新辅助化疗还是辅助化疗的循证医学证据均不高。CheckMate-577研究⁵中，术后辅助纳武利尤单抗治疗有效阻断远处转移，延长无病生存期（DFS），填补了食管癌术后辅助治疗的重大空白。

CheckMate-577研究有以下五大亮点：

• 全球首个且目前唯一取得阳性结果的食管癌免疫辅助治疗III期研究，获得NCCN和CSCO最新指南的双重推荐；

• 研究纳入全球多个国家及地区共794例患者（其中食管鳞癌患者230例），样本量规模可观；

• 研究的主要终点为研究者评估的DFS。关键次要终点包括OS，研究还前瞻性的设计了探索性终点无远处转移生存期（DMFS）；

• 纳武利尤单抗组的中位DFS为 22.4个月，对比安慰剂组获益翻倍（10.4个月），疾病复发或死亡风险降低33%，鳞癌患者获益更多，纳武利尤单抗组DFS为29.7个月，是安慰剂组近三倍（11.0个月）。纳武利尤单抗的中位无远处转移生存期（DMFS）为29.4个月，是安慰剂组（16.6个月）近两倍6，表明纳武利尤单抗可有效克服术后复发、远处转移。此外，从研究结果看，患者不论PD-L1表达如何均可从免疫治疗中获益

• 辅助治疗的安全性对食管癌术后患者至关重要，CheckMate-577研究中术后纳武利尤单抗免疫治疗最长需使用1年，研究中看出纳武利尤单抗固定剂量480mg Q4W/240mg Q2W单药辅助治疗未出现新的不良反应，大部分TRAE为1级或2级，而且在治疗中，在大多数时间点观察到生活质量（QoL）均较基线有更优的趋势。

图3 纳武利尤单抗组和安慰剂组在总人群中的DFS

图4 纳武利尤单抗组和安慰剂组在食管腺癌和食管鳞癌中的DFS

图5 纳武利尤单抗组和安慰剂组的DMFS

赵林教授：我国食管鳞癌的术后生存并不令人满意，CheckMate-577研究开启了术后辅助免疫治疗的格局，未来围手术期免疫治疗模式非常值得期待。

“三全”时代下，消化道肿瘤免疫治疗未来探索方向举世瞩目

CheckMate-649、CheckMate-648、CheckMate-577等研究的成功使得免疫治疗在上消化道肿瘤领域进入全部位（胃癌、食管癌、胃食管连接部癌）、全类型（鳞癌、腺癌）、全病程（辅助治疗、晚期一线、晚期后线）的“三全”时代，但消化道肿瘤免疫治疗仍待继续探索。

消化道肿瘤免疫治疗未来探索方向

赵强教授：“三全”时代不仅包含全部位、全类型、全病程，还有全人群，CheckMate-649研究使包括CPS＜1在内的全人群均有临床获益。对于免疫治疗未来探索方向，作为外科医生，我更期待免疫治疗在围手术期的研究和应用。另外，进一步了解免疫治疗的原发性和适应性免疫治疗机制，寻找合适的疗效预测生物标志物以优化患者选择，免疫治疗副作用机制和临床管理规范，探索更安全、高效的免疫治疗组合也是临床关注热点。

赵林教授：目前免疫治疗已经取得巨大突破，却存在诸多问题。首先是免疫治疗优势人群选择，临床应用中需要更可靠的Biomarker预测免疫治疗疗效；其次是免疫治疗顺序的优化，同时使用还是序贯，是否可以联合其他靶点药物等等。最后是免疫治疗安全性，免疫相关不良事件（irAE）的规范化管理尤为重要。

赵林教授：免疫治疗在上消化道肿瘤取得卓越成绩，多项III期临床结果证明免疫检查点抑制剂安全有效，而同为消化道肿瘤的胰腺癌的春天还未到来，期待未来免疫治疗攻破整个消化道肿瘤领域难关，走向巅峰。

专家简介

参考文献：

1.Janjigian YY, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40.

2.Shen L, et al.First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 2-year follow-up. ESMO GI 2022. Abstr P-86.

3.BISMUTH H, ADAM R, LEVI F, et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy［J］. Ann Surg, 1996, 224(4): 509-520; discussion 520-522.

4.YAMAGUCHI K, YOSHIDA K, TANAKA Y, et al. Con- version therapy for stage IV gastric cancer-the present and future［J］. Transl Gastroenterol Hepatol, 2016, 1: 50. doi: 10.21037/tgh.2016.05.12.

5.Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021;384(13):1191-1203.

6.Moehler, M et al 2021, Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiotherapy: 14-month follow-up of CheckMate 577, Poster 1381P, presented at the ESMO Virtual Congress 2021, September 16-21.

审批号：1506-CN-2203065