三大策略管理「胰岛素抵抗」，《胰岛素抵抗相关临床问题专家共识（2022版）》发布！

胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、多囊卵巢综合征（PCOS）、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等慢性代谢相关性疾病的“共同土壤”，此外，还是一些少见病和罕见病的病理生理学基础，在临床上极为常见。近日，《胰岛素抵抗相关临床问题专家共识（2022版）》于《中华糖尿病杂志》发布，为胰岛素抵抗管理相关的临床问题提出建议。（文末附共识链接）

管理胰岛素抵抗，可以从三个方面入手

胰岛素抵抗的管理策略包括3个方面：生活方式干预、药物治疗和代谢手术。

➤生活方式干预：生活方式干预包括健康膳食、增加运动、消除精神应激、戒烟、限酒、保持正常的睡眠、补充矿物质和微量元素等，是最常用也是最基本的管理措施，适用于所有人，应贯穿于整个管理过程的始终。

➤药物治疗：适合部分人群。药物治疗改善胰岛素抵抗的机制有3方面：直接作用（部分药物有直接改善胰岛素抵抗的作用）；通过控制高血糖间接改善胰岛素抵抗；通过减重间接改善胰岛素抵抗。由于目前用于治疗胰岛素抵抗药物的适应证多数为T2DM，因此药物治疗通常适用于有T2DM的胰岛素抵抗患者。

➤代谢手术：对于没有糖尿病的肥胖胰岛素抵抗患者，如生活方式干预不能有效改善肥胖和胰岛素抵抗，可考虑使用减重药物。

胰岛素抵抗管理之「生活方式干预」

1.膳食调整

共识指出，膳食控制可改善胰岛素抵抗。研究显示，严格的膳食控制［体重减轻（17.8±1.2）%］可显著改善肝脏、骨骼肌和脂肪组织胰岛素敏感性，且作用与胃旁路手术无差异。膳食总热卡、膳食成分及进食时间均影响胰岛素敏感性。热卡限制和心脏代谢风险研究显示，每日热卡减少11.9%可显著改善胰岛素抵抗。

➤热量：建议胰岛素抵抗患者每日热卡减少12%以上（消瘦者除外），超重/肥胖的胰岛素抵抗者建议每日热卡减少20%~30%以使体重降低5%以上。

➤不饱和脂肪：不饱和脂肪有一定的减轻胰岛素抵抗作用。建议将膳食饱和脂肪所占热卡控制到总热卡的10%以下，严格控制反式脂肪的摄入，减少动物来源的饱和脂肪，并适当增加多不饱和脂肪酸。

➤碳水化合物：建议胰岛素抵抗者将碳水化合物控制到总热卡的50%左右，其中全谷类至少占总碳水化合物的一半，严格控制单糖（尤其是果糖）和二糖的摄入，减少高升糖指数食物。极低碳水化合物膳食或生酮膳食的长期安全性尚不清楚，故不推荐肥胖的胰岛素抵抗者长期采用该膳食模式。

➤蛋白：动物蛋白通过刺激胰高糖素分泌而诱发胰岛素抵抗，而植物蛋白则减轻胰岛素抵抗。建议膳食蛋白所提供的热卡占总热卡的15%~20%，并适当增加植物蛋白占比（肾功能不全者除外）。

➤膳食纤维：补充膳食纤维可显著改善外周胰岛素抵抗，建议成人每日补充15克膳食纤维或将膳食纤维摄入量增加到35克/天。

2.运动

共识指出，运动可以提高胰岛素敏感性。

➤有氧运动：是最常见的运动形式，建议胰岛素抵抗患者保持每周至少150分钟（每周运动5天，每次30分钟）中等强度（50%~70%最大心率）的有氧运动，如步行、慢跑、打太极拳、骑自行车、跳健身舞、做韵律操等。

➤抗阻运动：抗阻运动（如举哑铃、做仰卧起坐及俯卧撑、负重深蹲、臀桥等）不仅可改善胰岛素抵抗，还能增加肌肉含量和骨密度，可与有氧运动联合。无氧运动改善胰岛素抵抗是否优于有氧运动，尚无定论。

运动宜在专业人员指导下进行，视身体状态选择合理的运动方式。有心脑血管疾病的老年人应避免高强度剧烈运动，有低血糖风险的患者应注意防范运动诱导的低血糖。

胰岛素抵抗管理之「药物干预」

1.二甲双胍

Cusi等基于钳夹试验的临床研究显示，与安慰剂相比，二甲双胍可降低T2DM患者HGP约17%（P<0.01），但葡萄糖消除速率没有差异。Karlsson等也发现，二甲双胍不增加新诊T2DM患者胰岛素介导的全身葡萄糖摄取和骨骼肌葡萄糖摄取。目前认为二甲双胍改善胰岛素抵抗的作用主要发生在肝脏，对外周胰岛素抵抗的作用较弱。二甲双胍具有良好的药物可及性，价格低廉，不良反应少，并能改善多重心血管危险因素。对于合并T2DM的胰岛素抵抗患者建议给予二甲双胍治疗。二甲双胍也可用于治疗PCOS的胰岛素抵抗。

2.噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类（TZD）药物是经典的胰岛素增敏剂，通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ而发挥作用。目前使用的TZD有吡格列酮和罗格列酮。TZD既减轻肝脏胰岛素抵抗，又改善外周胰岛素抵抗。李光伟等在中国人群的研究显示，吡格列酮治疗16周可使T2DM患者的GIR从5.0 mg/kg/min升高到7.1 mg/kg/min。

TZD改善胰岛素抵抗的作用强于二甲双胍，其与二甲双胍联合的作用优于单用TZD。卒中后胰岛素抵抗干预研究显示，吡格列酮不仅可改善胰岛素抵抗（HOMA-IR下降24%），还能降低卒中和心肌梗死风险。

吡格列酮还可显著改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的胰岛素抵抗，并能延缓肝纤维化的进展。Bril等的研究显示，吡格列酮对合并T2DM的NASH患者的作用强于不合并T2DM者。TZD有水钠潴留、增加容量负荷等不良反应，需掌握好适应证和禁忌证。TZD也可用于治疗PCOS的胰岛素抵抗，但用药期间需避免妊娠。

3.PPAR泛激动剂

PPAR有α、β/δ、γ 3种亚型，对3种亚型都有不同程度激动作用的激动剂称为PPAR泛激动剂。西格列他钠（chiglitazar）为全球首个获批的PPAR泛激动剂，该药为PPARγ全激动剂，为PPARα和PPARβ/δ部分激动剂。

贾伟平等的研究显示，西格列他钠降低T2DM患者的空腹血浆胰岛素浓度、HOMA-IR效果优于西格列汀，降低血浆游离脂肪酸水平与西格列汀相当。吕肖锋等的研究显示，西格列他钠治疗可使T2DM患者的HOMA-IR值下降1.4~2.3，与吡格列酮的作用相当；糖化血红蛋白降幅也与吡格列酮相当，并有降低甘油三酯的作用（可能与激活PPARα有关）。伴胰岛素抵抗的T2DM患者在生活方式干预和二甲双胍治疗的基础上如血糖不达标，在没有禁忌证的情况下可以联合PPAR泛激动剂。

4.胰高糖素样肽-1受体激动剂

目前常用的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等皆可增加胰岛素敏感性。

Jinnouchi等发现，利拉鲁肽治疗4周可使GIR从（5.51±2.33）mg/kg/min显著增加到（7.64±1.81）mg/kg/min。Mari等的研究显示，度拉糖肽和二甲双胍都能改善Matsuda指数，但度拉糖肽的作用弱于二甲双胍。司美格鲁肽治疗T2DM可持续性研究显示，司美格鲁肽0.5毫克/周可使HOMA-IR降低27.3%~36.0%，1.0毫克/周可使HOMA-IR降低32.4%~45.9%，且胰岛素抵抗的改善主要得益于其减重作用。部分GLP-1RA可降低T2DM患者脑卒中风险。

5.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过促进尿糖排泄改善葡萄糖毒性而增加胰岛素敏感性，但可升高胰高糖素而增加HGP。

Merovci等用HEC评估了达格列净对胰岛素敏感性的影响，结果显示达格列净治疗2周使胰岛素刺激的葡萄糖消除速度增加了17%（P<0.05），但肝脏胰岛素抵抗指数无显著性变化。Mudaliar等发现，达格列净治疗组（12周）葡萄糖消除速度较安慰剂组增加19.7%（P=0.0059）。Goto等用HEC法评估了恩格列净对胰岛素敏感性的影响，结果显示恩格列净治疗1周可使GIR从（3.71±1.58）mg/kg/min增加到（4.80±1.52）mg/kg/min（P=0.0036）。

6.减重药物

目前我国批准的非降糖类减重药物仅有奥利司他。奥利司他主要通过减少肠道甘油三酯吸收来减轻体重，从而增加胰岛素敏感性。

研究显示，奥利司他可以显著改善肥胖T2DM和PCOS患者的空腹血浆胰岛素水平和HOMA-IR。利拉鲁肽和司美格鲁肽作为降糖药已在部分国家批准用于减重治疗，其减重适应证剂量高于降糖适应证剂量，其减重剂量改善胰岛素抵抗的作用强于降糖剂量。

7.其他药物对胰岛素抵抗的影响？

➤胰岛素：胰岛素治疗对胰岛素抵抗具有双重影响。

一方面，高血糖可通过作用于胰岛素受体后通路诱导胰岛素抵抗，胰岛素治疗通过消除高糖毒性而改善胰岛素敏感性。短期强化胰岛素治疗对新诊断的T2DM患者胰岛素抵抗的改善作用尤为明显，可显著改善GIR、HOMA-IR和Matsuda指数，且胰岛素敏感性改善更好的患者，其强化治疗过程中胰岛素剂量降低的趋势更明显，停药后获得缓解的机会也更高。

另一方面，循环中持续高胰岛素血症本身可诱导中枢和外周性胰岛素抵抗；长期的胰岛素治疗导致体重增加，间接加重胰岛素抵抗。此外，不适当过度使用胰岛素如导致低血糖，还可通过刺激升糖激素分泌而引起胰岛素抵抗。因此，胰岛素治疗对胰岛素抵抗的影响取决于总的净效应，与病程、高血糖程度、治疗时长等因素有关。

➤磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂：格列奈类、α糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂对胰岛素抵抗影响甚微。磺脲类中的格列美脲对胰岛素抵抗的影响研究结果不一致，有研究显示其可改善胰岛素敏感性，也有研究认为其不影响胰岛素敏感性。其他磺脲类对胰岛素抵抗无明显影响。

胰岛素抵抗管理之「代谢手术」

共识指出，代谢手术可以改善胰岛素抵抗。

有研究显示，胃旁路手术可显著改善肝脏和外周组织胰岛素敏感性，但并不优于严格的膳食管理。荟萃分析显示，单吻合口胃旁路术、袖状胃切除术、Roux-en-Y胃旁路术均可显著改善胰岛素抵抗。代谢手术改善胰岛素抵抗的机制尚未完全阐明，体重降低是最主要的原因。建议对有重度肥胖的胰岛素抵抗患者（如生活方式干预联合减重药物不能控制者），可在充分评估风险和获益的情况下行代谢手术。

共识链接：https://guide.medlive.cn/guideline/27535

参考资料：中华医学会糖尿病学分会.胰岛素抵抗相关临床问题专家共识（2022版）[J] .中华糖尿病杂志,2022,14(12):1368-1379.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20220905-00446.