CUA 2022 | 黄健教授：精准靶向+联合治疗，膀胱癌的未来之战应该这样打

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由中华医学会、中华医学会泌尿外科学分会（CUA）主办，上海市医学会承办，上海交通大学医学院附属仁济医院协办的第二十九届全国泌尿外科学术会议（CUA2022）于2022年12月08-11日在线上召开。本届年会设置了肿瘤、结石、微创、尿控、男科、护理、肾移植、小儿泌尿以及激光等14个分会场，覆盖泌尿外科领域的方方面面，全面深入地展示、探讨业内疾病诊治新进展及新技术，将为大家呈现一场精彩纷呈的泌尿外科盛会。会上，中山大学孙逸仙纪念医院的黄健教授为我们介绍了膀胱癌内科治疗的现状与未来，医脉通整理如下。

随着分子靶向药物和抗体偶联药物（ADC）药物的出现，膀胱肿瘤的疗效得到了极大的改善。黄健教授预计，未来膀胱癌的主要治疗策略是联合+精准靶向治疗。

分子靶向药物

FGFR基因改变在膀胱癌中相当常见，其在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）中的发生率高达60%，在晚期尿路上皮癌中的发生率为15%-20%，FGFR突变和融合会驱动肿瘤的发生。而厄达替尼是一种小分子、高选择性的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断肿瘤细胞下游通路，导致细胞凋亡，是目前唯一获批的膀胱癌靶向治疗药物。

黄健教授介绍道，厄达替尼相关的BLC2001研究（Ⅱ期、多中心、开放性）纳入了转移性和手术无法切除的、存在FGFR融合或突变的局部晚期尿路上皮癌患者。经过2年的治疗和随访，患者的客观缓解率（ORR）达40%，疾病控制率（DCR）达79%，中位缓解持续时间（DoR）为6.0个月。该研究结果奠定了厄达替尼在膀胱癌中的治疗地位。可喜的是，除了厄达替尼之外，Clinical trial网站上关于膀胱癌分子靶向治疗的临床研究达46项，且涉及多阶段、多靶点、多通路。其中涉及HER-2抗体、PARP抑制剂、PI3K/AKT/mTOR抑制剂、MetAP2抑制剂等药物的研究可能会给我们带来值得期待的结果。

ADC药物

目前国内外可用的膀胱癌ADC药物有维迪西妥单抗（HER-2靶点）、Enfortumab vedotin（EV，恩诺单抗，Nectin-4靶点）和sacituzumab govitecan（SG，戈沙妥珠单抗，靶点TROP-2）三种。药物的靶点不同，其临床使用也存在差异。例如Nectin-4和TROP-2两种靶点在膀胱癌整体的表达率分别能达到83%、80%，相应的靶向药在临床使用过程中不需要做人群筛选；而HER-2在膀胱癌中过表达率仅12.4%，因此需要筛选HER-2阳性的患者进行治疗。黄健教授提到，上述三种药物在膀胱癌中的临床应用进行了盘点，这些研究均取得了较为理想的结果（如下图所示）。

ADC药物在MIBC中的应用

此外，ADC药物的布局还在不断前移，EV在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的新辅助治疗中也开展了相应研究。EV-103研究（H队列）入组22例MIBC患者（T2-T4a），接受12周的EV新辅助治疗，并在治疗结束1-3个月后进行手术。结果表明，患者的病理完全缓解率达36.4%，病理降期率达50%，其单药的疗效甚至优于传统的GC化疗。

ADC药物在NMIBC中的应用

黄健教授团队在NMIBC中对ADC药物的疗效进行了一些探索和研究，一项临床前研究揭示，对膀胱癌小鼠模型进行维迪西妥单抗灌注治疗后，低剂量和高剂量组小鼠的肿瘤控制均优于对照组。基于此，黄健教授牵头开展了一项多中心临床研究，使用维迪西妥单抗膀胱灌注治疗HER-2表达且BCG失败的MIBC患者，该研究正在入组中，让我们期待该研究后续结果的公布。

免疫联合治疗

黄健教授提到，免疫+化疗已成为目前膀胱癌治疗的热门之选，在膀胱癌晚期治疗、维持治疗、新辅助治疗中均有较好的效果，也有诸多免疫+靶向治疗的研究正在进行中，包括了PD-1/PD-L1抑制剂+ADC、PD-1/PD-L1抑制剂+RTK抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂+FGFR抑制剂等等。

分子靶向+免疫治疗

NORSE研究采用厄达替尼联合免疫治疗用于伴FGFR基因改变的不适合接受顺铂治疗的mUC患者。研究表明，与厄达替尼单药相比（ORR为33%），联合治疗方案的ORR达到68%，疗效明显更优。

ADC+免疫治疗

同样，关于ADC+免疫药物治疗晚期膀胱癌的研究也有许多，例如SG+帕博利珠单抗二线治疗的ORR达到34%；EV+帕博利珠单抗一线治疗的ORR达到64.5%；维迪西妥单抗+特瑞普利单抗一线治疗的ORR达到73.9%，在治疗后肿瘤缩小均比较显著，结果较为理想。此外，黄健教授团队也开展了一项使用维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗HER-2表达顺铂不耐受的cT2-T4aNxM0膀胱尿路上皮癌患者的研究，该研究正在入组。

除了上述提到的靶向联合免疫治疗之外，靶向药物还有许多联合治疗方案，例如双靶药物（图卡替尼+曲妥珠单抗）、靶向+ADC（EV+厄达替尼）、靶向+化疗（贝伐单抗+GC）等等。

创新靶向药物的研发

多组学手段寻找新靶点

除了在现有基础上寻求治疗方案之外，还应当重视创新药物的研发。我们可以通过多组学手段寻找新的靶点，黄健教授团队基于转录组和蛋白组筛选发现膀胱癌转移有VEGF-C依赖和VEGF-C非依赖两种通路，并通过临床前研究发现了一些靶点，为阻断膀胱癌的转移提供了新的靶点、新的治疗方法。

靶向药物载体

通过新的载体更好地实现药物的靶向治疗，例如通过药物递送系统进行膀胱癌的灌注治疗，包括pH响应性纳米递药系统、谷胱甘肽（GSH）响应性纳米递药系统、酶响应性纳米递药系统和缺氧响应性纳米递药系统等。采用这些系统进行膀胱灌注治疗，可以增加药物的渗透性、粘附性，更好实现药物的靶向治疗，提高膀胱灌注的疗效。

总结

最后，黄健教授对膀胱癌的治疗发展做出如下总结：随着靶向药物、ADC药物和创新药物的研发应用，膀胱癌精准治疗的手段愈发丰富；多方案联合则进一步提升了膀胱癌治疗的疗效。精准打击+多方案联合将改变膀胱癌临床治疗格局，为患者带来更加美好的明天！